[发明专利]3-取代型岩大戟内酯类化合物的制备方法、生物活性及应用

说明书

技术领域

本发明涉及由穿心莲内酯合成3-取代型岩大戟内酯(Jolkinolide)类化合物的合成方法和以此类化合物为活性成分的药物组合在抗肿瘤方面的应用。

技术背景

在药物化学研究领域，天然产物因结构复杂多变并具有特定的生物学功能，发展至今仍然是活性先导物的重要来源。源自中药材穿心莲(Andrographis paniculata)的穿心莲内酯(Andrographolide)为一类半日花烷二萜化合物。它具有清热解毒、凉血消肿等功用，在临床上有着广泛的应用。现代药理学研究表明穿心莲内酯及其衍生物具有消炎抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗糖尿病、保肝利胆以及抗生育等生物活性。作为天然产物，穿心莲内酯骨架存在很大的改造空间，因此，近年来以穿心莲内酯为原料进行的结构改造或半合成，是获得活性更强先导物的重要途径。

岩大戟内酯(Jolkinolide)类化合物为大戟属(Euphorbia)大戟科(Euphorbiaceae)植物中主要药效成分之一。该属植物资源丰富，适应性强，分布于不同的生态环境，从热带到亚热带，陆地到沙漠均有分布。《中药大辞典》和《中草药汇编》记载该属植物中分别有32种和35种入药，民间常用作通便、利尿、治疗水肿、结核、牛皮癣、疥疮和无名肿毒，尤其是除疣、抗肿瘤等。研究发现大戟科植物中的狼毒大戟(EuphorbiafischerianaSteud)的根部分布有多种的该类化合物，直接用其根入药具有逐水祛痰和破积杀虫的功效，主治水肿腹胀，痰食虫积，心腹疼痛，慢性气管炎，咳嗽，气喘，淋巴结、皮肤、骨、结核，疥癣，痔瘘等。现代医学和中医学研究均发现岩大戟内酯类化合物具有多种生物活性，如：抗肿瘤、抗菌消炎以及除虫活性，其中抗肿瘤活性最为显著。(Evans F.J，Schmidt R.J.Phytochemistry 1976，15(2)，333-335；Fred J.Evans，Richard J.Schmidt.Phytochemistry，1976，15(2)：333-335；Mitsuru H，Hajime O，Yoshinori O.Agric.Biol.Chem，1980，44，1351-1356；Liliana Betancur-Galvis，Emilio Palomares，J.Alberto Marco.Journal of Ethnopharmacology，2003，85(2-3)：279-282.)

现代药理学研究表明大戟属植物具有双重生理活性，既有抗菌、抗炎、抗病毒、抗结核、抗肿瘤以及神经生长因子促进作用等生理活性(He Y.F，Xie X.J，Wang M.Y.J.Henan Univ Sci Tech，2004，22，79-80)，又表现出对皮肤、口腔及胃肠道粘膜强烈的刺激性和致炎、致癌的毒性作用。最近报道该属植物尚具有改变大鼠胎盘形态的毒性作用(Silva A.C.P，Faria D.E.P.D，Borges N.B.D.E.S.Journal of Ethnopharmacology，2007，110，154-159.)，大量研究表明这种双重生理活性与所含有的大戟二萜醇酯类成分密切相关。迄今为止，国内外学者已从大戟属及近缘植物中分离鉴定出大约300多种大戟二萜醇酯类化合物(Oksuz S，Shieh H.L.Planta Med，1993，59，472；Tsukasa M，Cyong J.C，Haruki Y.Planta Med，1992，58，255-258；Liliana B.G，Emilio P，Marco J.A.Journal of Ethnopharmacology，2003，85，279-282.)，分属于20余种结构类型，且不断有新的结构类型的化合物被发现。其中研究比较广泛的分别有巨大戟烷型二萜酯类(Iagenane type)、松香烷型酯类(Abietane type)、假白榄烷型酯类(Jatrophone type)、千金二萜烷型酯类(Lathyrane type)、曼西醇二萜酯类(Myrsinol type)这五种类型的化合物和17-羟基-Jolkinolide B(17-HJB)。