[发明专利]硫酸卡维地洛的新晶型

说明书

技术领域

本发明涉及硫酸卡维地洛E型及F型结晶及其制备方法。

背景技术

卡维地洛(Carvedilol)化学名为(±)-1-(9H-咔唑基-4-氧基)-3-[[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]氨基]-2-丙醇，由德国幅灵曼Boehringer Mannhei公司研制开发，FDA于1995年9月14日首次批准在美国上市。其商品名为DilatrendTM(达利全)，用于治疗高血压、充血性心力衰竭和心绞痛，结构为如式I所示：

式I

由于卡维地洛溶解度较小，为了提高其水溶性，人们合成了许多卡维地洛盐，其中磷酸盐已经上市。关于卡维地洛盐的结晶化物、溶剂化物及无定型化物的合成方法，已经有许多专利进行了报导：专利US7056942公开了盐酸卡维地洛晶体的制备方法；US2005/0277689报道了磷酸二氢卡维地洛半水化合物、磷酸二氢卡维地洛二水化合物、磷酸二氢卡维地洛甲醇溶剂化合物、磷酸卡维地洛、氢溴酸卡维地洛及其溶剂化物、扁桃酸卡维地洛、乳酸卡维地洛及苯甲酸卡维地洛的合成方法；US2005/261355公开了氢溴酸卡维地洛一水合物及其无水物的合成方法；WO2009/035535公开了磷酸卡维地洛半水合物的合成方法；WO2009/008009公开了磷酸二氢卡维地洛B晶型的合成方法；US2011/0015247公开了磷酸二氢卡维地洛S晶型的合成方法；2011/0124879公开了磷酸二氢卡维地洛无定型化合物的制备方法；WO2012/013118公开了比卡维地洛、盐酸卡维地洛、磷酸二氢卡维地洛及硫酸氢卡维地洛更稳定的硫酸卡维地洛A晶型的制备方法，并同时公开了B晶型、C晶型、D晶型及无定型硫酸卡维地洛的制备方法。

鉴于药物晶型本身对药物的溶解度、稳定性及制剂特性等都有可能产生特别的影响，因此对硫酸卡维地洛盐的晶型研究具有十分重要的意义。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供稳定的E型及F型结晶的硫酸卡维地洛晶型及其制备方法。

鉴于药物晶型有可能对药物的溶解度、稳定性及制剂特性产生影响，发明人对硫酸卡维地洛的结晶晶型和制备方法进行了广泛而深入的研究。

硫酸卡维地洛为白色或类白色结晶粉末，在DMF或1-甲基吡咯烷酮易溶，在水或甲醇中微溶，在乙醇、氯仿或丙酮中几乎不溶，有机溶剂的水溶液是较为理想的精制溶剂。发明人选用乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、DMF、1-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮的水溶液作为结晶溶剂，对所得到的硫酸卡维地洛结晶产物，经干燥至水分小于1％，进行了X-衍射和DSC检测。实验结果表明，硫酸卡维地洛在常规使用的有机溶剂的水溶液中结晶，易于得到E型结晶。其X射线粉末衍射图中的特征峰在约2θ＝6.2、7.4、10.3、14.7、17.2、20.7、21.6、23.6、25.8±0.2°处(图1)。

将E型晶型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的甲醇或甲醇与乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯等一种或一种以上的混合有机溶剂中，放置冷却析晶得到F型晶型的硫酸卡维地洛，其X射线粉末衍射图中的特征峰在2θ＝6.3、7.4、9.2、15.7、16.8、20.0、20.5、21.0、22.1、24.8±0.2°处(图4)。

在晶型研究过程中，我们发现E晶型及F晶型十分稳定，在高湿条件下，也无晶型转变的现象发生。

本发明还提供了一种硫酸卡维地洛的E型结晶的制备方法。该方法包括以下步骤：

(1)将任意晶型或无定型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的有机溶剂的水溶液中，搅拌或放置冷却析晶，所述有机溶剂选自下述溶剂中的一种或多种：乙醇、异丙醇、甲醇、四氢呋喃、DMF、1-甲基吡咯烷酮、乙腈或丙酮。

(2)过滤，洗涤，干燥至水分小于1％。

上述有机溶剂的水溶液中，有机溶剂与水的比例没有特别限制，只要在干燥时控制水分，使水分含量小于1％，即能得到E型结晶。

干燥的温度也没有特别限制，为利于操作，优选干燥温度20～80℃。

本发明方法中制备E晶型时使用的硫酸卡维地洛的形态种类没有特别限定，可以是任意晶型或无定型固体。

本发明还提供了一种硫酸卡维地洛的F型结晶的制备方法。该方法包括以下步骤：

(1)将E晶型的硫酸卡维地洛加热溶解于适量的甲醇或甲醇与乙醇、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃或乙酸乙酯等一种或一种以上的混合有机溶剂中，放置冷却析晶；

(2)过滤，洗涤，干燥。