[发明专利]一种达福普汀及其中间体的分离纯化方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域中一种有机化合物的分离纯化方法，具体来说，本发明涉及一种达福普汀及其中间体的分离纯化方法。

背景技术

达福普汀(Dalfopristin)为链阳菌素普那霉素II_A的半合成衍生物，达福普汀和奎奴普丁(Quinupristin)以70/30(w/w)比例组成的抗生素协同复合制剂于1999年9月首次上市，商品名：主要用于治疗成人致命性耐万古霉素屎肠球菌(VREF)菌血症相关性感染、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及化脓性链球菌引起的皮肤及软组织感染。达福普汀的结构式如式I所示。

达福普汀的制备方法描述在FR2576022、US4866172、GB2206577A、US5347001和EP0135410。所合成的达福普汀，需经分离纯化后，方可达到药用标准的纯度。其分离纯化的方法描述在US4590004、EP0248703A1和EP0135410A1中，使用快速柱色谱装置(flash chromatography)，40-53μm的硅胶填料，流动相使用氯仿/甲醇混合液，对达福普汀进行制备分离，快速柱色谱装置对设备要求高，不宜放大生产，且流动相使用氯仿和甲醇，毒性较大且容易造成环境污染；US5326782中，使用L-DTTA与达福普汀成盐后结晶纯化，但是达福普汀的提取步骤繁琐，且容易造成达福普汀中L-DTTA的残留问题。张雪霞等，大孔吸附树脂分离纯化普那霉素的研究(化学与生物工程，2011，28(6)，40-42)公开了采用大孔吸附树脂分离纯化普那霉素的方法，该方法为“将普那霉素发酵液预处理后，以大孔吸附树脂XAD1600作吸附剂，在吸附流速为2BV/h的条件下进行吸附，再用40％乙醇-60％酸水(含0.1％的乙酸，下同)进行洗脱，去除色素和杂质，最后用90％乙醇-10％酸水以0.5BV/h流速进行洗脱，得到普那霉素”。虽然此方法对纯化普那霉素复方制剂有一定效果，但是普那霉素仅为达福普汀的前期原料，其物理和化学性质与经过化学修饰后的达福普汀有非常大的区别，达福普汀由于增加了酯溶性基团和一个叔胺，其极性大大增加，使其纯化难度也大幅度增加，因此，树脂纯化效率和方式也与普那霉素有非常大的差别；更重要的是，普那霉素为一复方制剂，此方法纯化后的普那霉素中含有30％的普那霉素I(又包括PI_A、PI_B和PI_C)和70％的普那霉素II(又包括PII_A、PII_B和PII_C)，而无法得到高纯度的单一活性物质，而达福普汀则为纯度＞99％单一物质，因此，要想得到高纯度的达福普汀，还需要开发一条更高效和经济的纯化方法。

达福普汀是由达福普汀中间体26-(2-二乙氨基乙基)-硫基普那霉素II_B经过氧化反应所得到，26-(-二乙氨基乙基)-硫基普那霉素II_B的结构式如式II所示。

达福普汀中间体26-(-二乙氨基乙基)-硫基普那霉素II_B的制备分离方法描述在EP 191662、US4590004中，使用快速柱色谱装置(flash chromatography)，40-53μm的硅胶填料，流动相使用氯仿/甲醇混合液，对26-(2-二乙氨基乙基)-硫基普那霉素II_B进行制备分离。

相比本发明的技术，现有技术有如下缺点：1)使用快速柱色谱装置，设备要求高，操作难度大；2)快速柱色谱装置的成本较高，不宜进行放大生产；3)流动相使用氯仿和甲醇，毒性较大且容易造成环境污染。因此，现有技术在工业生产中成本较高，产生较多的三废，也提高了操作的难度，很难进行大规模的工业生产；所以需要进一步研究适合工业化生产的达福普汀、达福普汀中间体的分离纯化方法和工艺条件。

发明内容

本发明的目的在于提供了一种达福普汀或达福普汀中间体的分离纯化方法，其特征在于包括以下步骤：

1)取达福普汀或达福普汀中间体粗品，采用湿法或干法上样大孔吸附树脂柱。

2)用酸性或中性水溶液冲洗大孔吸附树脂柱，再用体积百分比为5％～30％的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗，除去达福普汀或达福普汀中间体中含有的杂质；或者用体积百分比为5％～30％的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗，除去达福普汀或达福普汀中间体中含有的杂质。