[发明专利]一种磷酸肌醇类化合物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种磷酸肌醇类化合物及其制备方法，并涉及该化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

背景技术

磷酸肌醇类化合物作为细胞中主要的一类第二信使，在细胞信号转导中发挥重要作用。磷酸肌醇类化合物调控着各种离子通道（钙、氯、钾、钠），与很多生理活动及疾病的产生息息相关。1,4,5-三磷酸肌醇（in-O--S-it-O-l 1,4,5-tri-S-p-H-O--S-p-Hate,In-S-(1,4,5)P3，IP3）是最早发现的磷酸肌醇类第二信使，通过第一信使与相应的受体结合后，由G蛋白介导，激活磷脂酶C，水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸而生成第二信使IP3和二脂酰甘油（DAG）。作为第二信使的IP3通过两个代谢途径失活：一是在5-磷酸酶的作用下水解为In-S-(1,4)IP2，并进一步水解为IP和肌醇；二是在肌醇磷酸酶3-激酶的作用下，被ATP磷酸化，生成四磷酸肌醇In-S-(1,3,4,5)P4。IP3的这种代谢不稳定性使得IP3作为探针来研究其生物行为显得十分困难，因此发展新型稳定的磷酸肌醇探针对于IP3/DAG的信号通路机制的研究具有十分重要的意义。 

通过研究IP3与受体结合的结构活性关系表明，所有高亲和性的IP3类似物都含有4,5-位反式e键构型的二磷酸和相邻6-位羟基，而2-位可以进行一定程度的结构修饰。尽管报道了许多IP3结构类似物，但很少发现有比IP3更好亲和性的化合物，直至1993年，日本Taka-Ha-S--Hi和他的同事们从Penicillium brevic-O-mpactum中分离出了aden-O-p-H-O--S-tin A(AdA)和aden-O-p-H-O--S-tin B(AdB)，并确定了它们的化学结构，随后Taka-Ha-S--Hi 和B-O--O-m组分别完成了aden-O-p-H-O--S-tin A的全合成。研究发现这两个化合物可以和三种不同类型IP3R结合，对三种IP3受体比IP3本身表现出高10-100倍的亲和性和钙离子释放活性，是目前最具有IP3R激动剂潜力的化合物。以aden-O-p-H-O--S-tin A为例，AdA是一类含有糖苷键的核苷三磷酸，NMR和分子模型都支持了AdA和IP3是功能上的类似物，葡萄糖吡喃环上3″,4″-二磷酸和2″-羟基被认为是类似IP3结构中4,5-二磷酸和相邻的羟基，而2’-磷酸则模拟了IP3中1-位磷酸，腺嘌呤基团可能通过2’-磷酸或者直接通过疏水作用与IP3R周围的残基相互作用，从而增强了AdA与IP3R的结合，而且AdA不会被IP3代谢酶所降解，也不会在IP4结合位点结合。 

尽管AdA与IP3在结构上明显不同，但在和IP3R结合时具有和IP3相同的两个结合区域，aden-O-p-H-O--S-tin-S-由于具有可修饰的位点多，不被IP3代谢酶所降解而成为新的IP3类信号分子的先导化合物。但到目前为止，还没有发现比aden-O-p-H-O--S-tin-S-活性高或相当的化合物，其原因可能是这些作为“外源性”的aden-O-p-H-O--S-tin-S-类似物，脂溶性较差，难以进入细胞体内表现出很好的亲和性和激发钙离子释放的功能。 

发明内容

本发明的目的是为了克服磷酸肌醇类化合物在细胞穿透性和磷酯酶稳定性方面的缺点，提供一种新的磷酸肌醇类化合物及其制备方法，以及该磷酸肌醇类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

为了实现上述目的，一方面，本发明提供了一种磷酸肌醇类化合物，其特征在于，所述化合物具有如式（Ⅰ）所示的结构， 

其中， 

R为-H、烷基、苄基、芳基、杂环基或稠杂环基，或具有一个以上取代基的烷基、烷氧烷基、烷氧芳基、烷硫烷基、烷硫芳基、苄基、芳基、芳氧芳基、芳硫芳基； 

R’为-H、烷基、苄基、芳基、杂环基、稠杂环基、烷氧基、苄氧基、芳氧基、杂环氧基或稠杂环氧基，或具有一个以上取代基的烷基、烷氧基、烷氧烷氧基、烷氧芳基、烷氧芳氧基、烷硫烷基、烷硫烷氧基、烷硫芳基、烷硫芳氧基、苄基、苄氧基、芳氧基、杂环氧基或稠杂环氧基； 

X为-O-或-S-； 

m和n各自分别为1、2、3或4； 

a+b＝5，且a、b均为不为0的整数。 

本发明中，包括以下四种技术方案：a=1，b=4；或a=2，b=3；或a=3，b=2；或a=4，b=1。 

优选地，X为-O-。 

另一方面，本发明提供了一种如上所述的磷酸肌醇类化合物的制备方法，包括：