[发明专利]一种α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的生产方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的生产方法。

背景技术

α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯是生产抗凝血新药——硫酸氢氯吡格雷的重要中间体。

硫酸氢氯吡格雷是一种抗凝血新药，最先由法国Sanofi公司于1986年研制开发成功。硫酸氢氯吡格雷临床用于近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者，该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生。与阿司匹林联用，用于非ST段抬高性急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死)患者，本品对老年患者无需调整剂量。硫酸氢氯吡格雷由于临床疗效确切、明显，服药方便，不良反应少，被广泛用于治疗缺血性脑中风与心肌梗死等严重急性缺血性血管疾病。

专利200810306466.9公开的α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法。该专利声明所采用的起始原料为邻氯扁桃酸甲酯，实际上采用的起始原料是邻氯扁桃酸，经酯化后，在0℃冰浴条件下滴加二氯亚砜进行氯化置换，制得α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。该专利技术所采用的起始原料价格昂贵，低温反应造成能源浪费，以邻氯扁桃酸为起始原料计，收率只有85.6％，存在收率低的缺点。

氯吡格雷中间体的合成(〔J〕.精细化工，2004，21(3)：195.张清山，邹江)公开了一种氯吡格雷中间体α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的合成方法。该方法以邻氯苯乙酸为起始原料，与亚硫酰氯反应，得邻氯苯乙酰，再与硫酰氯在124℃下反应，得邻氯苯乙酰氯，再与甲醇反应制得α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯，收率92％，该文献报道的工艺存在收率低，氯化反应温度高，反应过程不易控制的缺点。

发明内容

本发明是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种起始原料价低易得，产品纯度高、质量稳定，工艺简单易行，对环境没有污染，节约能源，生产成本低，易于工业化生产，连续法生产α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的方法。

本发明通过下述技术方案实现：

一种α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯的生产方法，其特征在于，包括下述步骤：用连续法，以邻氯苯乙酸为原料，和三氯氧磷在5-10℃下酰化反应2-2.5小时，在80-85℃下氯化反应4-5小时，再和甲醇在35-40℃下酯化反应2-2.5小时，反应液用纯水洗涤除杂，二氯乙烷层干燥过滤后，减压浓缩去除溶剂，即得α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯；反应式如下：

具体包括下述步骤：

(1)酰化：将邻氯苯乙酸加到二氯乙烷中，再加入三乙胺搅拌，在搅拌的条件下控制温度为5-10℃，缓慢加入三氯氧磷，之后常温反应1-1.5小时，至薄层色谱法检测显示邻氯苯乙酸已完全反应；

(2)氯化：将上述反应液缓慢加热至80-85℃，反应液回流，使上述反应液与三氯氧磷进行氯化反应，反应时间4-5小时，薄层色谱法检测控制反应过程；

(3)酯化：在步骤(2)得到的反应液中直接滴加甲醇和三乙胺的混合液，滴加过程中控制温度为35-40℃，滴加完后40℃保温1-1.5小时，薄层色谱法检测显示反应结束后降至常温；反应液用纯水洗涤，二氯乙烷层干燥后，减压浓缩去除溶剂，产物干燥至恒重即制得α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯。

邻氯苯乙酸、三氯氧磷、二氯乙烷、甲醇、三乙胺的摩尔比为1∶(0.94-1.04)∶(3.8-7.0)∶(0.88-1.1)∶(1.88-2.1)，其中以1∶1∶5.7∶1.08∶2为最佳。

步骤(3)降至常温的反应液用纯水洗涤，HPLC检测控制产品纯度，水层合并中和后进行三废处理。

二氯乙烷回收套用。

二氯乙烷层用无水硫酸镁干燥过滤。

甲醇和三乙胺的混合液中，甲醇和三乙胺的摩尔比为(0.88-1.1)∶(0.94-1.04)，其中以1.08∶1为最佳。

本发明具有下述技术效果

1、本发明的生产方法以价低易得的邻氯苯乙酸为原料，显著降低了生产成本。

2、本发明的生产方法以三氯氧磷既做酰化剂又做氯化剂，将酰化剂和氯化剂合二为一，有利于提高产品纯度，对环境没有污染，有利于环境保护。

3、本发明的生产方法采用连续法(一锅法)，将邻氯苯乙酸经酰化、氯化、酯化，中间环节不经提纯，即可得到目的产品，工艺过程简单易行，反应过程易于控制，节约能源，适合于工业化生产。

4、本发明的生产方法采用薄层色谱和高效液相色谱检测控制反应过程，使反应更加彻底，又因减少了中间提纯的工艺环节，降低了提纯工艺过程中的损耗，使收率明显提高，总收率达到97％。