[发明专利]一种含有冰片的丹酚酸A的口服药物组合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有冰片的丹酚酸A口服药物组合物及其制备方法。 

背景技术

丹酚酸A是从丹参中分离得到一种酚酸类成分，主要含有丹酚酸A及其它酚酸类成分，现代研究表明丹酚酸A是目前已知丹酚酸中活性最强的，具有极强的抗氧化活性[药学学报：1992，27(2)：96-100.]。近年来大量研究表明，丹酚酸A具有较强的抗心肌缺血与抗动脉粥样硬化作用，同进还对脑缺血再灌注损伤具有保护作用；还具有较显著的抗肝损伤及抗肝纤维化，抗肿瘤与抗衰老作用，此外，它还具有延缓或抑制白内障作用[中国药理学通报：2011，27(8)：1072-1076.][药学学报：2004，39(7)：496-499.][药学学报：1995，30(8)：561-566.]。因此，将丹酚酸A开发成一类用于预防或治疗心脑血管疾病、肿瘤与白内障等疾病新药以及美容、抗衰老的护肤用产品，具有重大的临床意义与经济价值。 

丹酚酸A具有很强的药理活性，但丹酚酸A的结构也决定了它的一些缺陷，从而限制了丹酚酸A临床应用范围。丹酚酸A的解离常数5.26，根据Henderson-Hassebalch缓冲方程得出f_i(离子型)/f_u(分子型)＝138/1，丹酸酸A口服给药时，在小肠液中主要以离子形式存在，不易通过生物膜，在小肠中不易吸收，丹酚酸A在大鼠小肠的平均吸收率仅为20.5％，口服给药生物利用度低。[沈阳药科大学学报：2002，19(1)：14-16.]因此，将其开发成制剂，需要提高丹酚酸A的生物利用度，首先考虑将其制备成注射剂，但丹酚酸A存在多个酚羟基，其稳定性较差，丹酚酸A作为自然界中抗氧化活性最强的化合物，易于被氧化，在水溶液中不稳定，高温灭菌时更容易降解，因此，不宜制备成常规注射制剂，同时，由于心脑血管等疾病需要长期的治疗，注射给药会给患者带来极大的不便与痛苦。因此，如何解决丹酚酸A口服生物利用度问题，成为临床急需解决的问题之一。 

冰片亦称龙脑、龙脑香、梅花脑、梅花冰片等，归心、脾、肺经，有开窍醒神、清热止痛功效，用于热病神昏、痉厥、中风痰厥、惊痫痰迷、喉痹齿痛、口疮痈疡、目赤。冰片较少单独应用，常用作“引药及佐药”，正如《本草衍义》记载冰片“独行则势弱，佐使则有功”，“芳香走窜，引药上行”。现代科学研究证实其“佐使”作用与冰片促渗透或增效作用有关。有研究表明，冰片可以促进多种药物的吸收，如川芎嗪、盐酸小檗碱等。在对丹酚酸 提取物迷迭香酸、丹酚酸B和丹酚酸A的小肠中的吸收试验表明，冰片对三种丹酚酸成分都具有吸收促进作用，其中又对丹酚酸A肠吸收促进作用最强。 

冰片在心脑血管病治疗中应用尤其广泛，仅2010版中国药典收录的含有冰片的中成药就有苏合香丸、冠心苏合丸、安宫牛黄丸、华佗再造丸、冰硼散、复方丹参类制剂等20余种。天津天士力研制著名的复方丹参滴丸采用丹参、三七、冰片组成，主要治疗冠心病心绞痛、胸闷等心血管疾病，冰片在复方丹参滴丸中冰片作为佐使药，起加强冰片、三七治疗作用及引药入心经。张伯礼[中草药：2004，35(6)：672-673.]等人研究也证实了冰片在复方中无明显的量效关系，可能主要起佐使作用。冰片在配方中除发挥引药和佐使作用，促进药物吸收的作用外，其本身也具有保护心脑等器官组织功能的作用[新乡医学院学报：2006，23(1)：23-25.]。 

因此，研制出一种含有冰片的丹酚酸A组合物口服制剂，一方面可以通过冰片促进丹酚酸A吸收，提高丹酚酸A的生物利用度，充分发挥其药效；另一方面还能发挥冰片自身在治疗心脑血管辅助治疗作用，起增强丹酚酸A药效的作用，具有较好的开发价值。