[发明专利]磷酸肌酸钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，涉及磷酸肌酸钠的制备方法，尤其涉及心血管系统药物磷酸肌酸钠的制备方法。

背景技术

磷酸肌酸钠由欧辉制药厂开发，1992年首先在意大利上市，目前已经在俄罗斯、波兰、阿根廷等国家上市。1995年我国开始进口本品，商品名“护心通”，2000年国家药监局批准意大利阿尔法韦士曼制药公司的“里尔统”（Neoton）在中国上市。磷酸肌酸钠英文名为Creatine PHospHate Sodium，化学名称为N-[亚氨基(膦氨基)甲基]-N-甲基甘氨酸二钠盐四水合物，CAS：922-32-7，分子量：327.14，化学结构式如下：

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磷酸肌酸在肌肉收缩的能量代谢中发挥重要作用，它是心肌和骨骼肌的化学能量储备，并用于ATP的再合成，ATP的水解为肌动球蛋白收缩过程提供能量。目前我国心血管疾病的死亡率排在所有疾病的第二位，随着社会老龄化及人民生活水平的提高,心血管疾病患者人数逐年快速增长。作为心肌保护和能量补充剂的磷酸肌酸钠是FDP（二磷酸果糖）换代产品，能效力约为二磷酸果糖的3.16倍，临床疗效确切，安全性高。

目前，该产品的合成方法主要分为两种，一种为生物合成（酶法），另外一种为化学合成法，化学合成法又分为：钡盐法，钙盐法，无钡法三种。

方法一：CN1478899提供了一种酶法生产磷酸肌酸钠的方法，吉林英联生物技术有限公司采用的就是该方法，也是国内目前唯一一家采用酶促工程生产磷酸肌酸钠的厂家。该方法从动物肌肉中提取的肌酸激酶，以三磷酸腺苷和肌酸在最适酶反应条件下生产磷酸肌酸。生产工艺完全模拟了人体内磷酸肌酸的合成过程。实际上由于磷酸肌酸钠本身为一简单的，无立体结构要求的化合物，酶法合成的优势无从发挥，另外反应结束后酶法亦没有解决产品的分离纯化问题，故目前化学合成法仍为生产磷酸肌酸钠的主要途径。

方法二：文献Hoppe-Seyler's Zeitschrift fuer PHysiologische Chemie; 1938(256), 193~196.中Zeile; Fawaz首次提到了磷酸肌酸钠的化学合成法，为钙盐法。以一水肌酸和三氯氧磷为主要原料，其合成步骤如下：

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大量溶剂的使用，繁琐的操作过程使得该工艺毫无生产价值。

在随后后的文献报道例如：De Marchi, Franco; Verra, C. Industrie Chimique Belge (1967), 32, 174-175；赵春山，哈尔滨理工大学学报2004年8月9卷4期，有针对上述工艺在实际生产中存在的问题提出的改进方法，并提出了与上述工艺路线大同小异的工艺路线，仅在后处理方面加以改进，即将生成的磷酸肌酸以钡盐的形式与无机盐分离，然后把钡盐转化成钠盐，即为钡盐法。钡盐的引入简化了操作，但同时磷酸肌酸钠中残留的钡离子也给该物质作为一个注射用药物带来了安全隐患。

CN10486730中提到的方法亦是对上述工艺的一种改进，先将肌酸和乙腈混合，搅拌使溶液变清，然后加入N，N-二异丙基乙胺最为吸酸剂，冷却后加入三氯氧磷，室温下搅拌60小时，减压下温度不高于50℃的情况下，蒸去大部分溶剂，然后加入氢氧化钠的水溶液成盐得产品磷酸肌酸钠。该工艺使用了N，N-二异丙基乙胺作为吸酸剂，避免了有毒物质三氯氧磷的大量使用，另外用乙腈作溶剂，方便进行减压浓缩。然而，由于肌酸为强极性物质，仅在热水中溶解，故当用乙腈做溶剂时，溶剂量较大，且吸酸剂的使用同样会有盐的产生，有机盐和产品同样具有在水溶解，加醇析出的特性，对产品质量影响显著。 

方法三：文献Jesus A. Process for the preparation of pHospHocreatine and or pHospHocreatinine: US, 3036087 [P]. 1962-05-22.提供了一条全新的无钡盐参与的工艺。以S-甲基异硫脲为原料，经二苄氧基磷酰化、氧化得氰基磷酰胺，后者与肌氨酸缩合，得到2-苄氧基磷酸肌酸酐，催化氢化完成脱苄基，碱性条件下水解，加过量乙醇，使产品分离，其步骤如下：

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该工艺是完全的无钡生产工艺，副反应少，产品易纯化，为医用原料的生产提供了参考。但是原料价格高，还需要用钯做催化剂进行氢化脱苄反应，整个工艺路线偏长,不过该工艺具有很好的启发意义,尤其是最后使用乙醇析晶的方式。

方法四：CN101033237以肌酐和三氯氧磷为主要原料，先制成肌酐磷酰氯，在碱性条件下开环水解制得磷酸肌酸钠。其步骤如下：