[发明专利]溶解黄酮类化合物、碳苷类化合物或茋类化合物的方法及注射液或注射用粉针剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种溶解黄酮类化合物、碳苷类化合物或茋类化合物的方法及注射液或注射用粉针剂的制备方法。 

背景技术

天然产物中的黄酮类化合物，具有结构多样性和生物活性多样性，具有保肝作用、抗炎作用、雌激素作用、抗菌作用、抗病毒作用、抗肿瘤作用、抗氧化自由基作用，如槲皮素、芦丁、金丝桃苷、灯盏花素、葛根素，以及葛根、银杏总黄酮等均显示对缺血性脑损伤有保护作用；金丝桃苷、水飞蓟宾、木樨草素、沙棘总黄酮等对心肌缺血损伤有保护作用，葛根素、大豆黄素、银杏叶总黄酮等能显著降低脑血管阻力和心肌耗氧量及乳酸的生成，对心肌缺氧损伤有显著的保护作用。葛根素、大豆黄素、甘草黄酮以及沙棘、苦参总黄酮具有抗心律失常的作用。木樨草素、槲皮素、山奈素、芹菜素以及4，2’，4’，-三羟基-3’-异戊烯基查耳酮和7，4’-二羟基-3’-异戊烯基查耳酮对花生四烯酸、胶原、血小板活化因子、凝血酶等引起的血小板凝集和血栓形成有抑制作用，但通常这类黄酮化合物的水中溶解度较低。 

天然产物中还有不少有效成分是碳苷类化合物，如芦荟大黄素苷(barbaloin)、异荭草素(homoorientin)、芒果苷(mangiferin)、岩白菜素(bergenin)和芦荟苦素(aloesin)等。通常这些碳苷类化合物对酸、碱都很稳定，很难用化学的方法完整的裂解苷键；但是芒果苷和异芒果苷具有碳苷结构，在各类溶剂中溶解度较小。 

天然产物中还有一类重要的茋类化合物，包括二苯乙烯苷类、二苯乙基类、菲类及其衍生物。二苯乙烯苷类化合物主要有抗细菌、抗真菌、降血脂、保肝、抗氧化、抗血栓、扩张冠状血管、降压、抗变态反应、抑制血小板聚集、抗肿瘤和抗艾滋病病毒等作用，还具有抑制DNA多聚酶的活性、雌激素拮抗和抑制人乳腺癌生长等作用。二苯乙基类化合物的活性主要表现在抗细菌、抗真菌、抑制HIV、抑制5-脂氧化酶、抑制DNA多聚酶β、调节钙蛋白以及细胞毒活性。菲类化合物的主要生物活性主要有抗血小板聚集作用 以及抗肿瘤作用，已报道对肝癌、艾氏腹水癌有抑制作用，对人癌细胞A549、SK-OV-3、HL-60显示细胞毒作用。二苯乙烯苷类化合物的结构主要是以白藜芦醇、白皮杉醇或其氢化物为基本单元的单体衍生物或聚合物(如虎杖苷、曲札茋苷、大黄降脂素和去氧土大黄苷(甲基虎杖苷))。分为白藜芦醇低聚体类似物、异丹叶大黄素低聚体类似物、白皮杉醇低聚体类似物、白藜芦醇和氧化白藜芦醇的低聚体、白藜芦醇低聚体所形成的糖苷，所连接的糖均为葡萄糖，糖的数目为1-3不等，苷的形式有氧苷和糖苷。上述茋类化合物在水中溶解度较小。 

多数天然产物往往存在溶解度小、生物利用度低的问题，这在一定程度上限制了其开发成为新药的可能性，因此新药上市面临的主要挑战之一就是找出适合的方法来提高难溶性药物的溶解度，改善生物利用度。 

提高药物的溶解度，可以通过简单的手段，如成盐、使用混合溶剂、加助溶剂等，也可以通过比较复杂的制剂手段和新技术。成盐是使提高药物溶解度最常用的方法。有机药物多数是弱酸或弱碱，将其转变成盐，在有机溶液中分离即得。某种盐在水中是否稳定可转变成酸或碱或分解，吸湿性如何，在不同条件下的溶解度如何，是否增强了毒性，是否适于制成某种制剂等等，一般事前难于预料，要到药动学、药效学、毒性等试验之后，才知道某种盐是否适合。应用混合溶剂制备液体制剂、注射剂等时，往往采用混合溶剂以增加难溶药物的溶解度。最常用的是在水中加人醇类，如甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇等。但是由于有机溶剂易造成污染，影响操作人员的身体健康，因此不被广泛采用。加入助溶剂提高药物的溶解度，在药物的水溶液中加人另一种小分子物质，增大了药物的溶解度而不降低其生理活性时，这种小分子物质称为助溶剂。助溶的机理包括形成可溶性络合物、复盐、复合物等。常用的助溶剂有类无机化合物如碘化钾等、有机酸及其钠盐如苯甲酸钠、水杨酸钠等及胺或酞胺类如乙二胺、尿素、乙酞胺、烟酞胺。但是上述助溶剂的溶解速度不是很理想，制得的水溶性药物组成不稳定、含药量低。用于提高难溶性药物溶解度的新技术主要有胶束增溶、固体分散体、包合物等，它们不仅能提高药物的溶解度，而且可以同时能掩盖药物的不良气味和口味、降低刺激性和毒性、使药物缓释、提高药物的稳定性和生物利用度等。但是用于提高难溶性药物溶解度的新技术操作繁琐，溶解速度较慢，且制得的水溶性药物的复溶速度均不是很理想，最快的复溶速度为10s以上，制约了药 物的工业化生产。 

因此，提供一种能够增加难溶性天然药物的溶解度，且复溶速度快、安全、适于工业化生产的方法，具有现实意义。 

发明内容