[发明专利]一种决奈达隆的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物化合物决奈达隆的合成工艺路线，具体涉及工艺路线中制备相应中间体的工艺条件及方法。

背景技术

决奈达隆(通用名：Dronedarone)的化学结构与治疗房颤的标准药物胺碘酮相似，作用机制相同，均为钾离子通道阻滞剂。欧洲专利EP471609报道决奈达隆作为抗心律失常药物具有特别意义，能显著降低阵发性或持续性心房颤动或心房扑动的发病率和死亡率；并且可有效防止心肌梗塞后的某些类型的死亡，临床上通常使用其盐酸盐，即盐酸决奈达隆。

在制备决奈达隆的过程中，2-正丁基5-硝基苯并呋喃是关键中间体，目前其制备方法主要有：

(1)、以对硝基苯酚经氯甲基化得到2-氯甲基-4-硝基苯酚，2-氯甲基-4-硝基苯酚再与三苯基膦反应后，再在三乙胺作用下成环，

(2)、对硝基苯酚经NBS溴化，得到2-溴-4-硝基苯酚，再与1-己炔在有机碱如三乙胺存在下，以Pd(PPh3)2Cl2/CuI为催化剂，经Sonogashira反应偶联、环合得到，

(3)、对氟硝基苯与3-羟基-1-己炔醚化，再经重排、环化得到，

(4)、水杨醛与2-溴己酸甲酯反应后经硝化、水解环化得到，

路线(1)在文献报道中涉及繁琐的操作而且收率很率，反应的重现率较差；路线(2)步骤虽短，但要用到较昂贵的催化剂，而且不易进行规模化生产；路线(3)步骤较长，而且收率较低；路线(4)步骤较长，而且在硝过程中要用到大量混酸，从而不利于三废处理，另外，整条路线的收率也不高。

鉴于这些情况，本发明以对路线(1)进行了改进，并取得了良好效果，而且整条工艺易操作，适合进行大规模的工业化生产。同时，本发明还对用2-正丁基5-硝基苯并呋喃制备决奈达隆的工艺条件进行了优化和改进，在此一并提出本专利。

发明内容

本发明提供一种决奈达隆的合成方法，该方法包括以下步骤：

步骤1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备：以对硝基苯酚为原料，在浓盐酸或者磷酸的催化下，与多聚甲醛和浓盐酸缩合得到2-氯甲基-4-硝基苯酚。

步骤2、2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻的制备：2-氯甲基-4-硝基苯酚与三苯基膦在氯仿中回流反应。

步骤3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备：2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻在甲苯溶液中，在三乙胺和正戊酸的催化下与正戊酰氯缩合得到2-正丁基5-硝基苯并呋喃。

步骤4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备：2-正丁基5-硝基苯并呋喃在无水四氯化锡的催化下与对甲氧基苯甲酰氯付克酰基化得2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

步骤5、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备：以氯苯为溶剂，2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在三氯化铝的作用下脱甲基生成2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

步骤6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制备：2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在碳酸钾的作用下与3-氯丙基二正丁基胺缩合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃。

步骤7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制备：2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃在钯炭的催化下，以甲酸铵或者甲酸钠为供氢体还原为2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃。

步骤8、盐酸决奈达隆的制备：2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃与甲磺酰氯缩合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐，即盐酸决奈达隆。

盐酸决奈达隆粗品在丙酮中重结晶即可得到HPLC纯度＞99.7％的盐酸决奈达隆。

本发明的合成路线如下：

本发明的工艺改进点及优点如下：

步骤一：

2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备许多文献报道都采用通氯化氢，而本发明采用浓硫酸作为催化剂，可省去通氯化氢，直接由硝基苯酚、多聚甲醛与浓盐酸缩合得到。