[发明专利]一种决奈达隆的合成方法

权利要求书

1.一种决奈达隆的合成方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

步骤1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备：以对硝基苯酚为原料，在浓盐酸或者磷酸的催化下，与多聚甲醛和浓盐酸缩合得到2-氯甲基-4-硝基苯酚；

步骤2、2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻的制备：2-氯甲基-4-硝基苯酚与三苯基膦在氯仿中回流反应；

步骤3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备：2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻在甲苯溶液中，在三乙胺和正戊酸的催化下与正戊酰氯缩合得到2-正丁基5-硝基苯并呋喃。

2.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，该方法还包括：

步骤4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备：2-正丁基5-硝基苯并呋喃在无水四氯化锡的催化下与对甲氧基苯甲酰氯付克酰基化得2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；

步骤5、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备：以氯苯为溶剂，2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在三氯化铝的作用下脱甲基生成2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃；

步骤6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制备：2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃在碳酸钾的作用下与3-氯丙基二正丁基胺缩合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃；

步骤7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制备：2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃在钯炭的催化下，以甲酸铵或者甲酸钠为供氢体还原为2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃。

3.根据权利要求2的合成方法，其特征在于，该方法还包括盐酸决奈达隆的制备，将2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃与甲磺酰氯缩合得到2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐。

4.根据权利要求2的合成方法，其特征在于，该方法还包括盐酸决奈达隆纯化的步骤，盐酸决奈达隆粗品在丙酮中重结晶即得。

5.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤1中：2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备采用浓硫酸作为催化剂，直接由硝基苯酚、多聚甲醛与浓盐酸缩合得到。

6.根据权利要求1的合成方法，其特征在于，步骤3中：2-正丁基5-硝基苯并呋喃以三乙胺为缚酸剂，2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻、正戊酰氯及正戊酸在甲苯中环合得到。

7.根据权利要求2的合成方法，其特征在于，步骤5中：采用氯苯为溶剂，以无水三氯化铝为脱甲基试剂，反应结束后进行重结晶可得到纯度大于97％的2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃。

8.根据权利要求2的合成方法，其特征在于，步骤7中：采用甲酸铵作为还原剂。

9.根据权利要求3的合成方法，其特征在于，以甲苯为溶剂，以无机碱为缚酸剂，反应结束后经过滤、酸化就可得到盐酸决奈达隆。

10.根据权利要求3的合成方法，其特征在于，步骤如下：

步骤1、2-氯甲基-4-硝基苯酚的制备

向1L三口瓶中加入60g对硝基苯酚、26.16g多聚甲醛、432mL浓盐酸及5mL浓H₂SO₄，搅拌，加热至88～90℃，在该温度下反应4h，将反应液冷却至常温，过滤，所得固体减压干燥，得75.47g灰白色至类白色固体；

步骤2、2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻的制备

向3L三口瓶中加入50g2-氯甲基-4-硝基苯酚、69.80g三苯基膦及1500mL氯仿，加热回流1h，将反应液冷却至常温，过滤，烘干得115.63g类白色至白色固体；

步骤3、2-正丁基5-硝基苯并呋喃的制备

向1L三口瓶中加入400mL甲苯、45.4g三乙胺、60.11g2-羟基-5-硝基苄基三苯基氯化鏻、20g正戊酸及40.45g正戊酰氯，加热回流10h，反应液冷却至常温，加入150mL水，分液，甲苯层分别用3％NaOH、水洗涤，分出有机层并减压浓缩至干，向残留物中加入100mL石油醚，过滤，滤液减压浓缩至干得到31.45g深黄色至黄色油状物；

步骤4、2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备

向500mL三口瓶中加入200mL二氯甲烷、29g2-正丁基5-硝基苯并呋喃30g对甲氧基苯甲酰氯及34.4gSnCl₄，常温下反应36h，将反应液倒入冰水(250mL)中，分液，水层用4×50mL二氯甲烷萃取，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，向残留物中加入100mL异丙醇，常温下析晶24h，过滤，将所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃21g；

步骤5、2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃的制备

向2L三口瓶中加入85g2-正丁基-3-(4-甲氧基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、850mL氯苯及32.3g无水三氯化铝，加热至45℃，并在该温度下反应10h，冷却至常温，冰浴下缓慢滴加500mL水，再加入500mL乙酸乙酯，分液，有机层用水洗涤，分出有机层并减压浓缩，将残留物在常温下放置4h，过滤，所得固体烘干，得黄色至淡黄色2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃75.4g，

步骤6、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃的制备

向1L三口瓶中70g2-正丁基-3-(4-羟基苯甲酰基)-5-硝基苯并呋喃、350mL丙酮、29g碳酸钾、86g3-氯丙基二正丁胺，加热回流8h，反应液冷却至常温，过滤，滤液减压浓缩至干，向残留物中加入750mL乙醚，分别用5％氢氧化钠、水洗涤，分出有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得深红色至红色油状物；

步骤7、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃的制备

向2L三口瓶中加入93.69g2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-硝基苯并呋喃、750mL无水乙醇、36g甲酸铵及7.4g10％钯炭，常温下反应3～4h，过滤，滤液减压浓缩至干，向得到的残留物中加入500mL乙酸乙酯及200mL水，搅拌，分液，水层用2×50mL乙酸乙酯提取，分液，合并有机层并用水洗涤，分出有机层并无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得70.45g深红色至红色油状物；

步骤8、2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲磺酰胺基苯并呋喃盐酸盐的制备

向2L三口瓶中加入70g 2-正丁基-3-[4-(3-二正丁基氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-氨基苯并呋喃、500mL甲苯及20.5g碳酸钾，搅拌，冰浴冷却下滴加25.3g甲磺酰氯，滴加完后，将反应温度维持在0℃～10℃并下该温度下反应12h，过滤，滤液在冰浴下缓慢滴加浓盐酸，使反应液pH＝3，继续搅拌12h，过滤，将所得固体烘干，得73.28g微黄色至类白色决奈达隆盐酸盐粗品；

步骤9、决奈达隆盐酸盐的精制

向1L三口瓶中加入决奈达隆盐酸盐粗品及520mL丙酮，加热回流2h，冷却至常温，过滤，得类白色至白色决奈达隆盐酸盐。