[发明专利]结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物

说明书

本申请是2009年5月21日进入中国的申请号为200780043154.7(PCT/JP2007/073729，国际申请日2007年12月3日)的专利申请“结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物”的分案申请。 

技术领域

本发明涉及可用做钠依赖性葡萄糖转运体(sodium-dependent glucose transporter)抑制剂的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物、其制备与分离的方法、包含该化合物及医药上可接受的载体的医药组合物、以及治疗的医药方法。 

背景技术

专利WO2005/012326小册子公开为钠依赖性葡萄糖转运体(SGLT)抑制剂的化合物群，及这些化合物对于处理糖尿病、肥胖、糖尿病并发症等的治疗用途。描述于专利WO2005/012326小册子的式(Ⅰ)的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯： 

一般而言，为了商业用途，重要的是产物应具备良好的操作性质。另外，亦需要制造纯质与结晶型的该产物，使配方可符合严格的医药上的要求与规格。 

且理想的是该产物应为可易于过滤与容易干燥的型式。另外，经济上理想的是无须特殊保存条件即可在一段延长的时间内为稳定的产物。 

但要从有机溶剂获得式(Ⅰ)化合物的结晶型存在困难。

现已发现可以商业规模可重现的方法产生结晶型式(Ⅰ)化合物的半水合物。 

发明内容

本发明提供式(Ⅰ)化合物的半水合物结晶型做为新颖的材料，特别是以医药上可接受的型式。 

附图说明

图1为式(Ⅰ)化合物的半水合物的结晶的X-射线粉末衍射图谱。 

图2为式(Ⅰ)化合物的半水合物的结晶的红外线图谱。 

具体实施方式

本发明的发明人已发现可从含水的溶剂中结晶出式(Ⅰ)化合物，且该式(Ⅰ)化合物的半水合物的结晶型具备良好的操作性质与特性。 

据此，本发明涉及： 

1.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物。 

2.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯 基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，特征在于粉末X-射线衍射图谱(powder x-ray diffraction pattern)，该图谱包括使用CuK_α放射测量的下述2θ值：4.36±0.2、13.54±0.2、16.00±0.2、19.32±0.2及20.80±0.2。 

3.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有与图1所示实质上相同的X-射线粉末衍射图谱。 

4.一种结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物，其具有与图2所示实质上相同的IR图谱(infra-red spectrum)。 

5.一种用以制备结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物的方法，其包括形成1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的溶液，并利用沉淀或再结晶从该溶液结晶该半水合物。 

6.一种医药组合物，包括有效量的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物及医药上可接受的载体。 

7.一种用于治疗或延缓糖尿病、糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变、延迟性伤口愈合、胰岛素阻抗性、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血中浓度升高、甘油的血中浓度升高、高血脂症、肥胖、高甘油三酯血症、X症候群(syndrome X)、糖尿病并发症、动脉粥状硬化症或高血压的进展或发病的方法，其包括投药治疗有效量的结晶型1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物。