[发明专利]5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化合物的合成领域，尤其涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。

背景技术

光化学疗法(PDT)作为一种用于治疗各种皮肤、其它上皮组织及粘膜异常或失调的技术手段在医药临床方面有着重要的地位，尤其在治疗癌症和癌前期损害以及某些非恶性损害效果显著。5-氨基酮戊酸(5-ALA)盐酸盐作为新一代光致敏剂，在光动力学治疗临床上广泛用于光化性角化病的治疗。

目前，关于5-氨基酮戊酸盐酸盐合成方法的路线主要有：

1.以呋喃甲胺为原料，经与邻苯二甲酰亚胺化、光氧化、还原、水解得到目标产物(参见EP 0607952)。

2.以四氢呋喃甲胺为原料，经邻苯二甲酰亚胺化、钌催化氧化、水解得到目标产物(参见EP 0483714)。

3.以甘氨酸为原料，经邻苯二甲酰亚胺化、酰氯化、缩合、脱羧、水解得到目标产物(参见Journal of Chemistry Society，1820(1954))。

4.以乙酰丙酸为原料，经过溴化、叠氮化、氢解反应得到目标产物(参见Synthetic Communications，2557(1994))。

5.以乙酰丙酸为原料，经过溴化、盖布瑞尔反应、水解得到目标产物(参见CN1490305A)。

6.以5-溴乙酰丙酸乙酯为原料，经取代、酯交换、羟胺化、还原、水解脱羧得到目标产物(参见CN1011462974A)。

7.以丁二酸酐为原料，单酯化、酰氯化、氰化、还原、水解得到目标产物(参见Tetrahedron Letters，2977(1984))。

以上7条合成路线较为成熟，也最具有代表性，但是仍然存在着不足之处：路线1加氢还原过程中对设备要求比较苛刻，选用的起始原料呋喃甲胺和催化剂金属钯价格较昂贵导致生产成本较高；路线2中起始原料四氢呋喃甲胺及氧化过程选用的催化剂价格昂贵；路线3选用的乙烷三羧酸酯钠盐和碳酸铯价格相对昂贵，其次酰氯化过程易造成环境污染，产生的酸性气体对设备有腐蚀性；路线4在制备中间体5-溴代乙酰丙酸的过程中，伴随副产物3-溴代乙酰丙酸的比例相当高，此副反应无法通过控制反应条件消除，需要通过柱层析或高真空精馏的方法进行分离，不适合工业生产；路线5虽然改进了合成工艺，对溴代乙酰丙酸混合物不加分离直接用于下一步反应，最后通过重结晶纯化，但该改进路线收率太低(7％)；路线4和7所用叠氮化钠属易爆物质，氰化亚铜属于剧毒物质，存在安全隐患；路线6是最近提出的合成路线，此路线相对其它路线有一定的优势，但起始原料5-溴代乙酰丙酸乙酯或5-氯代乙酰丙酸乙酯难以市场购买，如果自行制备也存在如路线4和5中副产物分离问题且总收率不高。

发明内容

针对现有合成技术中存在的不足，本发明提供一种选择性高、副反应较少、产率高的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。

本发明以1，3-二氯丙酮为起始原料，经邻苯二甲酰亚胺钾取代1-位氯，以碱为催化剂经丙二酸二乙酯或丙二酸亚异丙酯取代3-位氯，水解脱羧而成。合成步骤简单，选择性高，反应及处理工艺无苛刻条件，产率高。

本发明的技术方案如下：

一种5-氨基酮戊酸(5-ALA)盐酸盐的合成方法，包括步骤如下：

(1)以1，3-二氯丙酮为起始原料，加入邻苯二甲酰亚胺钾进行盖布瑞尔反应制得中间体(I)2-(3-氯-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮；

(2)在碱性条件下，将中间体(I)与丙二酸亚异丙酯或丙二酸二乙酯进行取代反应分别制得中间体(II)2-(3-(2，2-二甲基-4，6-二氧-1，3-二噁烷-5-基)-2-氧代丙基)异吲哚啉-1，3-二酮、中间体(III)2-(3-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯；

(3)将上述中间体(II)用盐酸一步水解脱羧得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液；或者，

将上述中间体(III)先用氢氧化钠皂化、稀盐酸酸化、过滤后再加入盐酸水解脱羧得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液。

(4)将步骤(3)制得的含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液经过滤、脱色、浓缩、重结晶后处理，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐产品。后处理过程按现有技术即可。

上述步骤(1)中盖布瑞尔反应所用的溶剂为水、甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种；最优选所用的溶剂为水。