[发明专利]一种夏天无滴眼液及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂之眼科用药技术领域，具体涉及一种刺激性极小且稳定性良好的夏天无滴眼液及制备方法。

背景技术

夏天无为罂粟科紫堇属延胡索亚属植物伏生紫堇Corydalis decumhens(Thunb.)Pers．的干燥块茎，其提取物的主要成分为生物碱类，包含普鲁托品（原阿片碱）、别隐品碱、隐品碱、隐品巴马汀、四氢巴马汀、延胡索单酚碱、二氢巴马汀、巴马汀、药根碱等。夏天无滴眼液是以夏天无提取物为主要原料制备的滴眼液，其主要有效成分普鲁托品（原阿片碱）能直接松弛平滑肌，亦能拮抗乙酰胆碱和氯化钡对眼肌的痉挛性收缩。夏天无滴眼液具有活血明目、舒筋功能，用于血瘀筋脉阻滞所致的青少年远视力下降、不能久视；青少年假性近视症见上述证候者。

夏天无滴眼液是上世纪七十年代开发的新药，由于受当时环境和条件的限制，原处方中辅料并不很完善，且存在较为明显的刺激性；在其后漫长的历史过程中通过不断摸索，夏天无滴眼液的处方工艺才逐步完善起来；目前市场上流通的夏天无滴眼液按照2010年版中国药典本品项下标准进行生产制得，其刺激性较最初产品已有明显改善，但仍难以消除使用时的一过性刺激。

夏天无滴眼液使用时当滴入眼内瞬间，大部分患者反映有一过性刺激性（刺痛），尤其是对痛感特别敏感的儿童、青少年更是难以接受，甚至主观停止用药；滴入后强烈的刺激性引发泪液分泌增加，更是严重降低了药物的生物利用度，影响疗效。以上不足限制了该产品的推广应用，使之不能很好地发挥应有的社会效益和经济效益；因此，进一步减小夏天无滴眼液的刺激性是提高患者依从性和疗效的关键。

由于夏天无滴眼液中含有多种生物碱，原处方及其制备方法中需用强酸——盐酸溶液进行溶解，因而导致滴眼液pH较低，产生较为强烈的一过性刺激；然而一旦减少酸的用量或提高体系pH，一过性刺激固然减小了，但体系稳定性却大大降低，放置过程中极易产生雾状沉淀。为了得到稳定的产品，夏天无滴眼液（原处方）采用了较低的pH范围（3—4.5），通常需控制在3.5以下才较稳定，超出了人眼正常耐受范围（5—8），因而刺激性较大。

发明内容

本发明的目的是提供一种刺激性极小且稳定性良好的夏天无滴眼液配方及其新的制备方法。

为减小刺激性，经研究，一、避免使用盐酸溶解夏天无提取物，而是改用稀磷酸溶液溶解，一方面降低眼部刺激性，另一方面还有助于提高产品稳定性，这是本发明所特有的；这是因为：磷酸为中等强度酸，盐酸则为强酸，前者比后者酸性弱，磷酸具有刺激性小、不挥发、不易分解，几乎没有氧化性，性质稳定诸多优点，而盐酸易挥发，刺激大，腐蚀性强； 磷酸为三元酸，三步电离方式，体系pH恒定，具有很好的同离子效应并可使其配制的制剂作用缓和、刺激性也就大大降低；使用磷酸溶液有利劳动保护、安全性高、有利环境保护和我国绿色发展战略要求；

二、将夏天无滴眼液（原处方）中的无水磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠用量减少，较大程度降低了体系的离子强度，从而减少刺激性，使其作用缓和、刺激性降低；

三、采用生物相容性良好的甘油代替原处方中被减少的部分磷酸二氢钠、无水磷酸氢二钠和氯化钠作为渗透压调节剂，使产品具有较高舒适度，并且，甘油具有保湿功能，更能增加滴眼液的润湿性；

四、尤为重要的是，在以上处方调整的基础上，对夏天无滴眼液的pH进行一系列优化，找到一个关键pH范围，使其既能够克服原有滴眼液pH过低所产生的刺激性，又具有良好的稳定性。

五、通过反复摸索，得到本发明最佳配制方法，具体是：1、将聚山梨酯80直接加入到夏天无提取物磷酸溶液中，提高其助溶效果，这样既提高了制剂稳定性、又使药液更加澄明而消除了雾状沉淀； 2、将原配制方法的“加热至100℃保温30分钟”改为“加热至90℃保温30分钟”，使药液避免高温，而更加稳定。

六、该产品含有中药提取物和增稠剂，杂质较多和粘度较大，采用一般的除菌过滤方法，易堵塞滤芯，致使部分增稠剂被截留药液粘度降低，本发明摸索到独特的多重微孔滤器除菌过滤方法，保证了产品无菌水平和粘度。

本发明的技术方案之一：

一种夏天无滴眼液，它含有夏天无提取物和辅料，所述的夏天无滴眼液pH值在4.6—6.5，渗透压在0.24—0.36 Osmol/kg之间，所述的夏天无提取物采用中国药典一部夏天无滴眼液所附夏天无提取物质量标准。