[发明专利]一种2-(6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种的2-(6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸钠的合成方法，属医药，化工技术领域。

背景技术

2-(6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸钠是一种黄色粉末。

发明内容

本发明以2-氨基-6-甲氧基苯并噻唑为起始原料，先通过重氮化做成2-溴-6-甲氧基苯并噻唑，在通过氰化钾与DMSO回流将2-溴-6-甲氧基苯并噻唑做成2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑，2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑与吡啶盐酸盐在无水无氧的条件下加热到200度可以得到2-氰基-6-羟基苯并噻唑，2-氰基-6-羟基苯并噻唑与DL-半胱氨酸盐酸盐关环即可得到(S)-4，5-二氢-2-(6-羟基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酸，(S)-4，5-二氢-2-(6-羟基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酸通过醋酸和醋酸钾的缓冲溶液可以得到2-(6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸钠。

[具体操作]

2-溴-6-甲氧基苯并噻唑：在3L的三口瓶中投入168克溴化铜(0.75mol)，227克亚硝酸叔丁酯(2.69mol)，1800毫升乙腈，搭一冷凝管，机械搅拌，加热到60度，分批加入180克(1.00mol)化合物1加料时间为一小时左右，保持温度不大于70度。反应3小时，反应完全。趁热过滤，滤液倒入2000毫升的水中，机械搅拌混合液十分钟，分液，水相用500毫升乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，1000毫升水洗一次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，蒸掉溶剂即可得到183克化合物2。

2-氰基-6-甲氧基苯并噻唑：在3L的三口瓶中投入183克(0.75mol)化合物2，500毫升DMSO，加入36.75克(0.75mol)氰化钠，补充1500毫升DMSO，搭一冷凝管，机械搅拌，加热(140度)回流，反应过夜。取一大桶，加入5L水，机械搅拌，将反应液倒入水中，有固体析出，搅拌半小时过滤。所得固体用层析住提纯，展开剂PE∶EA＝5∶1，得化合物3，87克。

2-氰基-6-羟基苯并噻唑：在1000毫升的单口瓶中投入87克(0.46mol)化合物3及260克(1.44mol)吡啶盐酸盐，搭一冷凝管氮气保护，加热到200度，固体融化后，磁力搅拌，5小时后，反应完全。冷却至室温，水洗固体3次得黑色固体62克，黑色固体用甲醇重结晶得到黄色固体62即化合物4.

(S)-4，5-二氢-2-(6-羟基苯并噻唑-2-基)噻唑-4-甲酸：在3L的三口瓶中投入62克(0.35mol)化合物4，1200毫升甲醇，600毫升水和55克DL-半胱氨酸盐酸盐氮气置换3次，加入48克碳酸钾，磁力搅拌2小时。用1N的盐酸调PH＝7有黑色固体析出，过滤。滤液继续调PH＝3，搅拌30分钟，有黄色固体析出，过滤。黄色固体用无水乙醚洗3次，得化合物5，42克。

2-(6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸钠：在5升的三口瓶中投入化合物5，加入3L甲醇，机械搅拌，加热回流，使化合物5全部溶解，停止加热；在1L的单口瓶中加入9克乙酸、13.3克乙酸钠和500毫升甲醇，配成溶液，，倒入上述溶液中，搅拌2小时，减压浓缩溶剂余1L，降至室温，过滤。得黄色固体，固体用无水乙醚洗三次。得化合物6，37.6克

上述2-溴-4-甲氧基苯并[b]噻吩的合成方法，其特征在于：所述优化的第一步反应是2-溴-1，1-二乙氧基乙烷加入到在一定温度下，3-甲氧苯硫酚、丙酮和碳酸钾搅拌若干小时的混合溶液中，其一定温度为35℃，若干小时为3小时。

上述2-(6-羟基苯并[d]噻唑-2-基)噻唑-4-羧酸钠的合成方法，其特征在于：原材料价格低廉，操作简便，便于工厂大批量成产。