[发明专利]四环素类药物联合应用氟康唑在制备抗真菌产品中的应用及其产品

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及四环素类药物多西环素和米诺环素联合氟康唑在制备抗真菌产品中的应用，进一步涉及钙通道阻滞剂贝尼地平、硝苯地平及钙离子螯合剂EDTA联合氟氯唑及氟康唑与多西环素/米诺环素对不同敏感程度白色念珠菌的联合抗真菌作用。本发明还涉及含有上述组份或含量的产品。 

背景技术

近年来，随着恶性肿瘤、艾滋病、自身免疫病等发病率的增多，导管插管和器官移植等技术的开展，广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂的广泛使用，真菌感染的发病率急剧上升(Odds FC.Pathogenesis of Candida infections.J Am Acad Dermatol.1994，31：S2-S5)。特别是呼吸机与大量生物材料的应用，使得生物膜(biofilm，BF)相关真菌的感染发生率不断增加。BF形成是临床耐药性的重要机制之一，BF相关真菌感染的临床治疗非常困难。研究表明，AIDS患者晚期感染真菌后，超过三分之一耐药，对唑类药物耐药率高达65％(Saltanat H，Li H，Geng XH et al.Clinical distribution and drug resistance of candida infection.Journal of Xingjiang Medical University 2008，31(8)：1058-1060.)。新药研究与联合用药研究均是解决真菌耐药的途径。而联合用药其前期投入少、效果显著，受到国内外的关注。联合用药研究包括两种抗真菌药联合及非抗真菌药与抗真菌药联合，由于抗真菌药物品种有限，新的抗真菌作用价格昂贵且副作用明显，使得非抗真菌药物与抗真菌药物的联合应用研究备受关注。氟康唑(FLC)作为安全、有效、价廉的唑类抗真菌药物，临床应用非常广泛，导致真菌耐药率不断上升。因此，与FLC的联合抗真菌作用成为研究的热点。本实验室前期研究发现，米诺环素(MINO)与FLC具有协同抗真菌作用，特别是对耐药白色念珠菌效果明显。研究二者协同机制时发现，细胞内外钙离子环境的改变能明显影响协同抗真菌作用。非选择性钙离子通道阻滞剂贝尼地平(BEN)、选择性L型钙离子通道阻滞剂硝苯地平(NIF)及钙离子螯合剂EDTA均对其协同抗真菌作用产生较强的增 效作用。此外，进一步研究表明，同为四环素类抗生素的多西环素(DOX)与FLC合用也具有良好的协同抗真菌作用，并且钙调节剂BEN、NIF及EDTA对DOX与FLC的协同抗真菌作用同样具有增效作用，并且NIF、EDTA对FLC也有一定的增效作用。 

前已述及，加强新药开发是抗耐药真菌感染的重要策略。新药开发包括全新化合物的活性研究，老药新作用研究。新机制、新靶点的发现会给抗真菌带来新的希望。目前抗真菌的机制包括：抑制真菌细胞壁的合成；抑制真菌细胞膜主要成分麦角甾醇的合成以及直接作用于麦角甾醇的结构，作用于真菌核酸代谢等。是否还存在其它抗真菌途径与机制有待进一步研究。 

钙离子是白色念珠菌重要的信使物质之一，参与细胞增殖分化、生长衰老等一系列生命活动的信息传递与调控。细胞内钙超载一直被认为是细胞损伤的重要病理环节。.研究发现，真菌细胞对药物作用导致的病理性损伤后，稳态平衡能力是其耐药性产生的主要决定因素(Hameed S，Dhamgaye S，Singh A，Goswami SK，Prasad R(2011)Calcineurin Signaling and Membrane Lipid Homeostasis Regulates Iron Mediated MultiDrug Resistance Mechanisms in Candida albicans.PLoS ONE 6(4)：e18684.)。近期研究报道及我们的研究也不断发现，钙调节通路与抗真菌有关，有望成为新的抗真菌机制。 

发明内容

本发明的目的是为克服目前真菌感染问题，提供一种四环素类药物多西环素或米诺环素联合应用氟康唑在制备抗真菌产品中的应用；本发明还提供了钙通道阻滞剂贝尼地平、硝苯地平及钙离子螯合剂EDTA联合氟氯唑及氟康唑与多西环素/米诺环素在制备抗真菌产品中的应用。本发明还涉及含有上述组份或含量的产品。 

为实现上述目的，本发明采用下述技术方案： 

四环素类药物多西环素或米诺环素联合应用氟康唑在制备抗真菌产品中的应用。 

所述真菌为白色念珠菌。 

联合应用时多西环素与氟康唑的最低抑菌浓度为：16μg/ml与4μg/ml；米诺环素与氟康唑的最低抑菌浓度为16μg/ml与2μg/ml。