[发明专利]包含悬浮在多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯中的他汀类药物的微囊的药物制剂

说明书

本申请是申请日为2005年10月13日，申请号为200580035705.6，发明题目为“包含悬浮在多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯中的他汀类药物的微囊的药物制剂”的分案申请。

发明领域

本发明描述了一种新的用于施用他汀类药物的药物组合物及其制备方法。

发明背景

他汀类药物已经在很多的临床研究中显示了在心血管疾病的初级和次级预防中的效力。近来的证据提示，用他汀类药物治疗获得的临床益处可能与系统性炎症标记的降低(Ridker P.M.，等人；N.Engl，J Med.344：1959-65，2001)大于胆固醇水平的降低有关。尽管还没有证明他汀类药物与减少心血管事件中的抗炎性机制直接相关，但近来的研究已经表明，在进行动脉内膜切除术的患者中用他汀类药物治疗改善了斑块的稳定性并降低了动脉的炎症反应(Crisby M.，等人；Circulation 103：926-33，2001)。此外，在实验模型中用他汀类药物治疗减少了在动脉硬化区域中炎症损伤的表达子，例如巨噬细胞的浸润量(Van der Wal A.C.，等人；Circulation 89：36-44，1994)，VCAM-1、或白细胞介素-1β、和组织因子的释放(Sukhova GK，等人；Arterioscler Thromb Vaso Biol 22：1452-8，2002)。

ω-3型多不饱和脂肪酸(ω-3PUFA)已经在预防心血管事件中显示了有益的效果(Bucher HC，等；Am.J.Med.2002；112：298-304)，这可能是通过抗炎、抗血栓形成和抗心律失常机制实现的(Sethi S，等人；Blood 2002：100：-1340-6；Billman GE，等人；Circulation 1999：99：2452-7)

已经公开了描述他汀类药物的药物制剂的不同专利，例如：

US 5,180,589或US 5,356,896描述了在较低pH下稳定他汀类药物的药物组合物形式。

US 6,235,311描述了一种药物组合物，包含他汀类药物和阿司匹林的组合。

US 5,225,202描述了具有肠溶衣的药丸形式的他汀类药物的药物组合物，以在较低pH下保护产品。

WO 00/76482，WO 00/57918和WO 00/57859描述了由调血脂药在油或在表面活性剂中形成的药物组合物。

WO 02/100394和WO03/103640描述了没有任何保护性包衣的纯净他汀类药物毫微粒分散在药物可接受的油中形成的药物组合物，但是如果制备时系统的温度超过40℃，该类型的制剂对于他汀类药物就会有稳定性的问题，这种情况在大多数口服制剂中都存在。

发明简述

本发明人研究的结果，发展出了新的制剂，包含在PUFA的烷基酯中的他汀类药物的微囊混悬液，其中通过可以容易地在胃肠介质中分解的高分子膜，可以把他汀类药物从与PUFA的烷基酯的接触中分离出来。

该包衣为他汀类药物提供了稳定性，减少在制备微囊混悬液的方法中和将他汀类药物的所述微囊混悬液掺入到施用该产品(软明胶胶囊、硬明胶胶囊、片剂、颗粒等)的最终系统中的PUFA烷基酯期间他汀类药物的产品发生降解，即使这些方法是在超过40℃进行的。

发明详述

已经发展出了他汀类药物的新制剂，出人意料地避免了当油存在下与高浓度的PUFA的烷基酯配制时他汀类药物降解的问题。

因此，根据第一个基本的方面，本发明涉及一种药物制剂，其特征在于其包含混悬液和微囊，其中该混悬液包含具有高浓度的多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯的油，该微囊包含至少一种聚合物和他汀类药物。

所述多不饱和脂肪酸(PUFA)的烷基酯优选属于ω-3系列，它们更优选选自二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其混合物。

根据本发明的一个优选的实施方案，PUFA的烷基酯选自乙酯、甲酯、丙酯、丁酯、或其混合物。

优选地，他汀类药物选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀或其混合物。