[发明专利]含水量可忽略的七氟烷的制备方法

说明书

本申请是国际申请PCT/US2006/014427，国际申请日2006年4月18日，中国国家阶段申请号200680017802.7，名称“含水量可忽略的七氟烷的制备方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请交叉参照

申请人要求于2005年4月18日提交且发明名称为“Preparation of Sevoflurane With Negligible Water Content”的美国专利临时申请60/672,334的优先权，其内容引用于此，作为参考。

技术领域

本发明涉及吸入麻醉剂领域，更具体地，本发明涉及含水量可忽略的七氟烷的制备方法。

背景技术

化合物七氟烷(1，1，1，3，3，3-六氟异丙基氟甲基醚或六氟异丙基氟甲基醚或(CF₃)₂CHOCH₂F)是广泛使用的吸入麻醉剂，尤其适用于门诊手术。因此，非常需要经济有效的方法来制备稳定的七氟烷。

已描述了许多制备七氟烷的方法，其中许多商业应用价值有限。美国专利3,683,092描述了四种制备方法，其中三种从1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲基醚开始(在环丁砜中与氟化钾反应或与三氟化溴反应)，一种从1，1，1，3，3，3-六氟异丙醇开始(与甲醛和氟化氢反应)。美国专利3,897,502描述了1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲基醚在氩气中与元素氟的直接氟化反应。美国专利4,874,901公开了在超临界条件下(即高温高压)采用氟化钠的卤素交换反应。美国专利4,996,371中报道了采用三氟化溴的氟羧基化合成。美国专利4,874,902所描述的另一种合成过程中也采用了三氟化溴。采用六氟异丙基、甲醛、氟化氢和硫酸的另一种合成方法在美国专利4,250,334中有详述。

美国专利5,969,193通过商业上可行的可选方法制备七氟烷。其提供了1，1，1，3，3，3-六氟异丙基甲基醚，该物质与氯气氯化产生1，1，1，3，3，3-六氟异丙基氯甲基醚，然后在氟化氢和空间位阻胺的混合物中氟化该中间产物得到七氟烷。美国专利5,886,239描述了采用其它胺制备七氟烷的类似合成方法。

目前七氟烷的制备方法得到的产物中，通常含水量高达0.12-0.14重量％，或1200-1400ppm，这大约是七氟烷的含水饱和度极限。

美国专利5,990,176、6,288,127、6,444,859和6,677,492(“Abbott专利”)指出，为使七氟烷在标准麻醉剂包装(例如III型棕色玻璃瓶)中储存期间保持稳定，七氟烷中水分的存在是必要的。(由于不饱和七氟烷具有吸湿性，溶液在储存期间常常含水量随时间而增加。因此加入水分是非常方便的)。

七氟烷在储存期间可发生轻微降解，产生氢氟酸(一种公知的玻璃蚀刻剂)和其它分解产物。

Abbott专利公开，当七氟烷储存在玻璃瓶中时，产生的氢氟酸将蚀刻玻璃内表面，形成诸如氧化铝的物质，这些物质起Lewis酸的作用，进一步催化七氟烷降解，从而形成更多的氢氟酸。氢氟酸加速产生的结果是，随着玻璃瓶内表面产生越来越多的Lewis酸物质将发生降解“级联反应”。

为了解决七氟烷在储存期间的分解问题，认为可在储存的七氟烷溶液中可存在Lewis酸抑制剂(例如水)来防止经蚀刻玻璃中的Lewis酸物质催化级联降解反应。认为Lewis酸抑制剂存在的量必须足以防止七氟烷降解，以得到在Lewis酸如经蚀刻玻璃的存在下稳定的七氟烷溶液。然而，法规要求七氟烷生产商表明市售包装(例如玻璃、塑料或金属)中的储存稳定性。因此，如果七氟烷在低水平溶解的水分含量条件下显示稳定，则七氟烷产品中保留少量水分的方法将成为有用的七氟烷制造方法。

发明概述

意外地发现，无水七氟烷在标准玻璃麻醉剂容器中储存不会发生降解。与含水量接近饱和的七氟烷溶液不同，含有少量水分的七氟烷组合物(含水量小于0.015重量％或150ppm)可在标准玻璃麻醉剂容器中储存而不发生降解。发现含水量约0.0-0.003重量％(即0-30ppm)的低含水量七氟烷溶液在玻璃容器中储存时具有长期稳定性。该稳定性即使在超过室温的条件下仍然可见。稳定性是指在温度约58℃下储存约15天后基本上不发生降解，如后文所述。“长期稳定性”是指稳定性超过两周并且长达或者甚至超过24个月。在没有任何类型Lewis酸抑制剂存在的条件下仍可观察到这种稳定性。