[发明专利]一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法。

背景技术

头孢他啶侧链酸活性酯是合成头孢他啶等先锋类药的重要中间体。头孢他啶侧链酸活性酯的化学名为：苯并噻唑-α-基-(Z)-(叔丁氧羰基丙基-2-氧亚胺)-2-(2-氨基噻唑-4-基)硫代乙酸酯，分子量为478.61，分子式为C₂₀H₂₂N₄O₄S₃，结构式如下：

目前还未见关于头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法的中国专利报道，而市场上销售的头孢他啶侧链酸活性酯的价格昂贵。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种工艺简单、成本低、产品质量好，适于工业化生产的头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法。

为解决以上技术问题，本发明采取如下技术方案：

一种头孢他啶侧链酸活性酯的制备方法，其特征在于：采取如下合成路线：

其中：步骤(1)的反应温度为0～8℃；步骤(2)的反应温度为30℃～35℃；步骤(3)的反应温度为25～30℃；步骤(4)的反应温度为45～55℃；步骤(5)的反应温度为50～60℃；步骤(6)是将化合物5与乙腈混合，加热回流蒸出乙腈，蒸至馏分水分小于等于0.5wt％，即完成；步骤(7)的反应在乙腈溶剂中，三乙胺以及亚磷酸三乙酯存在下，以及温度10～30℃下进行。

根据本发明，上述的各个步骤反应的实施都可以根据本领域技术人员所熟知的方法来进行。本发明优选按照如下方案来实施：

步骤(1)的实施过程如下：在搪瓷釜中加入水和亚硝酸钠，搅拌使亚硝酸钠全部溶解，加入乙酰乙酸乙酯，同时降温至0～5℃之间，滴加已提前配好的冷却至室温的20wt％～30wt％硫酸溶液，控制滴加速度，保持反应在0～8℃之间，直至滴加完毕，保持温度在5～8℃，反应2～3小时，结束反应，加入二氯甲烷，萃取分层，有机层用饱和食盐水进行洗涤，直至有机层的pH值为3～4；洗涤后的有机层加入无水硫酸镁进行脱水至水含量低于0.5wt％，得到化合物1的二氯甲烷溶液，直接用于下一步反应。

步骤(2)的实施过程如下：将步骤(1)所得化合物1的二氯甲烷溶液加入搪瓷反应釜中，并加入无水硫酸镁干燥，确保水含量低于0.5wt％，加入无水甲醇，搅拌，先加入部分溴素起引发作用，升温到30～35℃，当加入的溴素明显退色时，说明反应已经开始，再慢慢滴加溴素，保持温度在30～35℃，反应放热，控制滴加速度，当溴全部滴加完后，控制温度在30℃～32℃，继续反应，反应完毕后，用饱和NaHCO₃水溶液洗涤至pH值为4.0，分出有机层，入釜，搅拌升温，蒸馏有机层中的二氯甲烷，当釜温达到70℃时，停止加热，冷却至40～50℃，放出有机层，向有机层中加入甲醇稀释，得到化合物2的甲醇溶液，直接用于下一步反应。

步骤(3)的实施过程如下：将甲醇入搪瓷釜，搅拌下加入硫脲，再加入水，醋酸钠，搅拌，投完料后，滴加步骤(2)所得化合物2的甲醇溶液，在2～3小时内滴完，控制温度在25～30℃，滴加完后再反应2～3小时，降温至5℃～10℃，离心甩料，用30wt％～60wt％甲醇水溶液洗涤后烘干，少量多次洗涤至流出液清亮透明，烘干温度为70～80℃，得到水分在0.5wt％以下的化合物3。

步骤(4)的实施过程如下：将二甲基甲酰胺加入搪瓷釜中，搅拌下加入步骤(3)所得化合物3，降温至10～18℃，加入碳酸钾和溴化异丁酸叔丁酯，搅拌，升温至45℃～55℃，在该温度下保温反应，反应完毕后加入水析晶，搅拌，降温至10℃以下，离心甩滤，即得化合物4。

步骤(5)的实施过程如下：将水加入搪瓷釜中，加入KOH，甲醇，搅拌，加入步骤(4)所得化合物4，搅拌，升温至50～60℃，恒温水解4～6小时。反应完毕后，用盐酸调节pH至中性，加入活性炭脱色，过滤除去活性炭，滤液降温至10℃以下，用盐酸慢调pH至3.0，再冷却到10℃以下，离心甩料，用乙腈洗涤，50～65℃烘干，得到水分在0.5wt％以下的化合物5。

步骤(6)的实施过程如下：在搪瓷釜中加入乙腈和水分在0.5wt％以下的化合物5，搅拌，加热升温回流，蒸出乙腈，蒸馏过程中每10分钟测定一次馏分的水分，然后降温再加入乙腈，加热蒸乙腈，蒸至馏分水分小于等于0.5wt％，说明水分已近完全，降至5℃～15℃，离心出料，用乙腈洗涤，50～65℃烘干，即得化合物6。