[发明专利]一种具有抗癌活性的大黄素衍生物及其制备方法

权利要求书

1.一种具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于：所述的大黄素衍生物为具有亲电中心的单羟基大黄素α, β-不饱和酮，为两种物质组成的混和物，其中一种物质A的结构式如式                                               所示，另一种物质B的结构式如式所示：

  ，式中 R₁表示-H，R₂表示-CH₃；

  ，式中 R₁表示-CH₃，R₂表示-H。

2.根据权利要求1所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物，其特征在于：两种物质A与B的摩尔比为2：1。

3.一种如权利要求1所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：

大黄素与硫酸二甲酯在K₂CO₃存在下反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌；

1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌与N-溴代丁二酰亚胺反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌；

1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌先与六次甲基四胺反应，再与乙酸/水反应生成4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌；

4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌用氢溴酸在常温下进行脱保护，反应生成5-羟基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羟基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的混和物；

5-羟基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羟基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的混和物与乙酰丙酮反应，合成3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-8-羟基-1,6-二甲氧基-9,10-蒽醌和3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-1-羟基-6,8-二甲氧基-9,10-蒽醌，即单羟基大黄素α, β-不饱和酮。

4.根据权利要求3所述的具有抗癌活性的大黄素衍生物的制备方法，其特征在于：具体步骤如下：

（1）1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的合成：取1.6g大黄素溶解于100～200ml丙酮中，加入8～12g无水碳酸钾，加热至回流，在回流的状态下慢慢滴加4～8ml (CH₃O)₂SO₂，回流16～24h，冷却至室温，浓缩，加入40～100ml水搅拌30min，抽滤，用丙酮洗涤，得到黄色粉末粗产品，硅胶柱层析分离得到含1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用；

（2）1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的合成：取0.8g 1,3,8-三甲氧基-6-甲基-9,10-蒽醌，1.2～1.6g N-溴代丁二酰亚胺，0.20～0.3g 过氧化苯甲酰和60～160ml的CCl₄加入三口烧瓶中，加热回流15～25h，冷却至室温，过滤，滤渣分别用CCl₄，水和丙酮洗涤，再用硅胶柱层析分离得到含1,3,8-三甲氧基-6-溴甲基-9,10-蒽醌的洗脱液，浓缩、干燥备用；

（3）4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的合成：250mL三口烧瓶中加入1.0～4.0g 1,3,8-三甲氧基-6溴甲基-蒽醌、50～150mL氯仿，室温下搅拌反应2小时，结束反应，抽滤，固体用冰氯仿洗涤，干燥，得黄色固体；将所得的黄色固体加入三口烧瓶中，加入六次甲基四胺1.0-4.0g，然后加入60-120mL冰乙酸与水的体积比为1: 1的混合溶剂；回流8h后结束反应；用CHCl₃萃取，合并有机相，水洗、干燥，硅胶柱层析分离提纯，淋洗剂二氯甲烷，得到4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌的洗脱液，浓缩，干燥备用；

（4）5-羟基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羟基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌混和物的合成：0.2-0.5g的4,5,7-三甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌加入30-60mL的氯仿和30-60 mL的冰乙酸在氮气保护下滴加4～10mL 质量分数为47%的氢溴酸水溶液，继续搅拌反应48～72h；反应物倒入100～300mL 冰水中，搅拌后抽滤，滤渣烘干，用硅胶柱层析，洗脱剂为二氯甲烷，分离得到含5-羟基-4,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌和4-羟基-5,7-二甲氧基-2-甲酰基-9,10-蒽醌混和物的洗脱液，浓缩、干燥备用；

（5）单羟基大黄素α, β-不饱和酮的合成：100mL三口瓶中加入100～500mg步骤（4）混和物的干燥产品、50～150mL氯仿和0.01～0.05 mL 乙酰丙酮，0.5-1.0mL哌啶；在氮气保护下回流反应，用TLC跟踪反应进程，6～24 h后反应结束；除去溶剂，浓缩物在硅胶层析柱上用二氯甲烷洗脱，从最后的洗脱液中分离得到3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-8-羟基-1,6-二甲氧基-9,10-蒽醌和3-（2-乙酰基-3-氧丁-1-烯-1-基）-1-羟基-6,8-二甲氧基-9,10-蒽醌，该混和物统称单羟基大黄素α,β-不饱和酮。