[发明专利]多功能聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物及在药物传递中的应用

说明书

 

技术领域

  本发明属于药物制剂新辅料和新剂型领域，涉及一种具有抗肿瘤作用、P-gp抑制和长循环功能的两亲性聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物和该载体的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用。

 

背景技术

对于癌症的临床治疗，化学疗法是治疗癌症的主要手段。然而，由于化疗药物在应用中具有高毒性、肿瘤非专属性以及多药耐药性限制了其临床疗效和应用。因而开发新型的抗肿瘤药物给药系统越来越引起重视。两亲性的聚合物胶束在药物传递系统中尤为引起关注。两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成核-壳结构的纳米胶束，而将难溶性药物（如紫杉烷类、蒽醌类药物）包裹于疏水内核中，从而提高了药物的溶解性和稳定性。而对于抗肿瘤药物，载药聚合物胶束还能降低药物毒性，抑制药物外排进而克服肿瘤多药耐药，并且聚合物胶束能够通过肿瘤的渗漏与滞留效应（enhanced permeation and retention, EPR）能通过被动靶向较大程度上将药物传递到肿瘤组织。因而包裹抗肿瘤药物于纳米载体中对于克服多药耐药和增加化疗疗效具有重大的作用。

聚乙二醇（PEG）是一种低毒，生物相容性好的亲水性聚合物，经美国FDA批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。常作为亲水基，能形成空间立体屏障，从而能避免网状内皮系统（RES）的摄取，增加循环时间，而达到长循环作用，进而通过EPR效应而增加抗肿瘤疗效。而维生素E琥珀酸酯具有较强的疏水性，且具有抗肿瘤活性而对正常细胞没有毒性，将其作为聚合物胶束的疏水段将具有协同地抗肿瘤作用。将两者化学结合，使载体具有长循环和肿瘤抑制的功能，从而增加胶束的功能性。

目前，为了避免内摄药物的外排，更好地克服肿瘤的多药耐药，很多多药耐药抑制剂和抗癌药物联合应用，但是受限于低效性和高毒性。因此开发一种新的功能性的嵌段共聚物，其本身既可作为胶束的聚合物载体，又具有长循环、协同抗肿瘤以及抑制多药耐药功能，降低毒性而达到联合用药目的。将此种嵌段共聚物作为载体应用于药物传递系统，将具有很大的应用前景。

 

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有长循环，抗肿瘤和抑制多药耐药功能的两亲性聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物。

本发明第二个目的在于提供上述多功能的两亲性嵌段共聚物的制备方法。

本发明的第三个目的是提供多功能两亲性嵌段共聚物在药物制剂中的应用。

 本发明通过以下技术方案实现上述目的：

一种两亲性的共聚物聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物，由聚乙二醇（PEG）、赖氨酸和维生素E琥珀酸酯（VES）化学合成得到稳定性好、功能性强、包封率高的药物增溶载体，该聚合物载体由聚乙二醇为亲水端，以赖氨酸为桥连，链接疏水性的维生素E琥珀酸酯。

  所述的两亲性共聚物聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物的结构式通式如下：

     所述的聚合物载体，其特征在于所用的聚乙二醇的分子量范围2000-5000，可以为单端羟基或氨基的一种或衍生物。

  一种上述聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物的制备方法，包括如下步骤： 

  （a）维生素E琥珀酸酯溶于二氯甲烷中，在1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑催化作用下，与苄氧基赖氨酸于30℃ N₂保护下反应，得到苄氧基赖氨酸二维生素E琥珀酸酯，结构式如式Ⅰ）。

  （b） 取步骤（a）中的产物，在钯碳和氢气催化下，得到黄色固体赖氨酸二维生素E琥珀酸酯，结构式如式Ⅱ。

  （c）步骤（b）产物在1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐催化下，与不同链长聚乙二醇反应，然后乙醚重结晶，干燥，得到淡黄色蜡状的聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物（结构式见式Ⅲ）。

   步骤（a）中所述的 1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三唑复合催化剂催化维生素E琥珀酸酯与苄氧基赖氨酸酯的双酰胺化反应。

  所述的两亲性聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物具有抗肿瘤作用、P-gp抑制作用以及长循环的功能。

  所述的两亲性的聚乙二醇二维生素E琥珀酸酯衍生物，可作为难溶性药物增溶载体，其中难溶性药物可为紫杉烷类、喜树碱类、蒽醌类抗肿瘤药或二氢吡啶类、非甾体抗炎药中的任一物质或其衍生物。