[发明专利]一种6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法

说明书

 

技术领域

本发明涉及6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮化合物的制备新方法，属于有机化合物制备技术领域。

背景技术

6β,19环氧甾体化合物具有优异的生物活性，如降低血液胆固醇水平、抗心脏纤维性颤动、止痛、抑菌等作用。然而，目前关于该类化合物合成方法的文献报道较少。一项美国专利中报道了以3β,17β-二乙酰氧基雄甾-6β-醇为原料在无水苯中以四醋酸铅催化合成6β,19-环氧雄甾-3,17-二醇二醋酸酯的方法（H. J. Ringold, US patent 3036068, 1962）。

上述方法中所采用的原料3β,17β-二乙酰氧基雄甾-6β-醇是以雄甾-5-烯-3,17-二醇二醋酸酯为原料，经次溴酸加成、铬酸氧化、还原脱溴几步反应合成（J. Chem. Soc. 1953, 245）。

 

 另有一项美国专利报道了6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮、6β,19-环氧雄甾-3,17-二醇及其衍生物的合成方法。同样以3β,17β-二乙酰氧基雄甾-6β-醇为原料，在高氯酸存在下，以N-溴代乙酰胺进行5,6-位溴羟化反应，然后进行铬酸氧化，继而在绝对乙醇中利用氧化铂进行还原脱溴，继而在无水苯中进行四醋酸铅催化6β,19-环合反应得6β,19-环氧化物，对该环氧化物再分别进行水解、氧化反应即可得到相应的6β,19-环氧雄甾-3,17-二醇及6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮（H. J. Ringold, US patent 3001989, 1961）。

 

前述现有技术6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮及其前体或原料的合成过程中，不仅合成路线长，并且均使用了影响环境的剧毒试剂铬酸和四醋酸铅，同时在还原脱溴过程中使用了昂贵的金属铂氧化物试剂。

 

发明内容

     本发明要解决的技术问题是提供制备6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的方法。本发明通过以下技术方案解决现有6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮制备方法中存在的合成路线长、使用环境不友好的试剂、合成成本高等问题：以天然植物油脂提取过程中废弃的残渣—植物甾醇混合物经生物发酵得到的雄甾-4-烯-3,17-二酮为原料，经烯醇酯化反应、氧化、氢化、环合四步反应制得6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮。与上述制备方法有关的反应过程如下所示：

现详细说明本发明6β,19-环氧雄甾-3,17-二酮的合成方法，包括以下步骤：

第一步 烯醇酯化反应

将雄甾-4-烯-3,17-二酮、醋酐和乙酰氯置于1 L单颈瓶中，加热回流3-5 h，薄层色谱检测反应结束。蒸馏除去过量的乙酰氯和醋酐，得到的固体降至室温后加乙酸乙酯溶解，用饱和食盐水洗涤，无水MgSO₄干燥，抽滤，干燥得固体产物雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯。

上述第一步中，所述雄甾-4-烯-3,17-二酮：醋酐：乙酰氯：乙酸乙酯质量比为1：3-5：2-4：15-20。

     第二步  氧化

将雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯溶解于乙醇中，在5-15℃温度下将m-CPBA（间氯过氧苯甲酸）慢慢滴加至反应体系中，然后搅拌反应。将NaHCO₃和Na₂SO₃加入反应体系中，搅拌0.5-1.5h 后，用二氯甲烷萃取，饱和食盐水洗涤，无水Na₂SO₄干燥，得到的粗产物采用柱层析纯化（洗脱剂PE:EA=2:1），得产物雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇。

上述第二步中，所述雄甾-3,5-二烯-17-酮-3-醇醋酸酯：乙醇：m-CPBA：NaHCO₃：Na₂SO₃质量比为3：30-50：3：8-10：10-15。

    第三步：氢化

将雄甾-4-烯-3,17-二酮-6-醇溶解于乙酸乙酯中，加入吡啶，室温搅拌下加入10% Pd/C，反应体系用氢气置换。搅拌过夜，硅藻土过滤，滤液除去溶剂得雄甾-3,17-二酮-6-醇。