[发明专利]一种阿伐他汀钙的制备方法

权利要求书

1.一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）反应瓶中加入苯，搅拌下，冷却至0℃，加入无水三氯化铝，在该温度下，慢慢滴加4-氟苯乙酰氯，滴加完毕，恢复至室温反应1--2小时，然后升温至50--70℃反应10--15小时，反应结束后，反应液冷却至室温，倾入冰水中，搅拌下加入3N盐酸，反应液分层，水层再用苯萃取，合并有机层，依次用3N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物中再加入石油醚继续真空浓缩至干，得到的产品真空干燥，即化合物                                                （Ⅱ）；

（2）反应瓶中加入化合物（Ⅱ）和氯仿，搅拌下，滴加少量的溴素，稍加热，引发反应，然后降至0--5℃，继续滴加溴素，滴加完毕，恢复室温搅拌反应过夜，反应结束后，反应液倾入到冰水中，搅拌10--20分钟分层，有机层依次用饱和碳酸钠水溶液和饱和食盐水溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用无水乙醇重结晶，得到白色固体，即化合物（Ⅲ）；

（3）反应瓶中加入异丁酰乙酸乙酯、醋酸和化合物Ⅲ，搅拌下加入乙酸铵，升温回流反应3--7小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，加入碳酸氢钠调节PH=7-8，然后用乙酸乙酯萃取，有机层再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到浅黄色固体，即化合物（Ⅳ）；

（4）反应瓶中加入化合物Ⅳ和甲醇，搅拌下，加入氢氧化钠水溶液，回流反应3--5小时，反应结束后，反应液浓缩至原体积1/3，冷却至0℃，搅拌下，加入盐酸调节PH=4-5，有类白色固体析出，过滤，滤饼用无水乙醇重结晶，得到化合物（Ⅴ）；

（5）反应瓶中加入化合物Ⅴ和四氢呋喃，搅拌下，慢慢滴加氯化亚砜，滴加完毕，升温回流2小时，检测化合物Ⅴ转化完全后，反应液冷却至5℃，加入苯胺，然后室温搅拌反应3小时，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯搅拌溶解，然后用饱和食盐水洗涤，最后乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇和二氯甲烷重结晶，得到类白色固体，即化合物（Ⅵ）；

（6）反应瓶中加入化合物Ⅵ、无水碳酸钾、化合物Ⅶ和乙腈，搅拌回流过夜，反应结束后，反应液浓缩至干，残余物加入乙酸乙酯和水搅洗，分层，水层再用乙酸乙酯萃取，合并有机层，再用饱和食盐水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，得到的残余物即化合物Ⅷ粗品，直接投入下步反应；

（7）反应瓶中加入化合物Ⅷ粗品和四氢呋喃，搅拌下冷却至0℃，加入盐酸，然后恢复室温反应反应1--3小时，反应液加入二氯甲烷，分层，有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得到的残余物加入到四氢呋喃中，搅拌下，冷却至0℃，加入氢氧化钠水溶液，然后恢复室温反应3--5小时，反应结束后，反应液倾入到冰水中，加入盐酸调节PH=2-3，然后加入二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，再用水洗，最后用无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩至干，残余物用甲醇和二氯甲烷重结晶，得到无色固体，即化合物Ⅸ；

（8）反应瓶中加入化合物Ⅸ和甲醇，搅拌下溶解，冷却至5℃，滴加氯化钙的甲醇溶液，滴加完毕，恢复室温，搅拌反应4--6小时，反应结束后，过滤，滤饼用水洗涤；滤液浓缩至原体积的1/3，冷冻结晶，过滤，滤饼用水洗涤；合并所得滤饼，用水重结晶，得到的固体干燥，得到化合物Ⅰ。

2.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的无水三氯化铝与4-氟苯乙酰氯的摩尔比为1.40:1.00-1.10:1.00；苯与4-氟苯乙酰氯的摩尔比为5.00:1.00-10.00:1.00。

3.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的化合物Ⅱ与溴素的摩尔比为1.00:1.00-1.00:1.05。

4.根据权利要求1所述的一种阿伐他汀钙的制备方法，其特征在于，所述的化合物Ⅲ与异丁酰乙酸乙酯的摩尔比为1.20:1.00-1.00:1.00；异丁酰乙酸乙酯与醋酸铵的摩尔比优选为1.00:8.00-1.00:12.00。