[发明专利]MRI可见的超稳定阿霉素纳米胶束药物传递系统及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术、纳米医药及新材料领域，涉及一种药物传递系统，具体涉及一种肿瘤靶向、MRI可见、超稳定、可生物降解且携载抗癌药物阿霉素的诊断与治疗同步的药物传递系统及其制备方法和用途。

背景技术

阿霉素（doxorubicine）是一种周期非特异性药物，可抑制RNA 和DNA的合成，对RNA的抑制作用最强。临床实践证明阿霉素抗瘤谱较广，对多种肿瘤，如急性白血病（淋巴细胞性和粒细胞性）、恶性淋巴瘤、乳腺癌、支气管肺癌（未分化小细胞性和非小细胞性）、卵巢癌等都有良好治疗作用。然而由于其对肿瘤组织缺乏靶向作用，毒副作用较大，表现为血小板及白细胞减少，恶心、呕吐等，尤其易产生心脏毒性，限制了其临床疗效的进一步提高。

经过对现有技术的检索发现，将阿霉素用生物可降解、生物相容性好的载体包裹制成纳米胶束制剂可实现对肿瘤组织的被动靶向，降低其毒副作用，提高其疗效（International Journal of Pharmaceutics 373 (2009)133-140）。帅心涛等在载药胶束组装的同时引入超顺磁性Fe₃O₄纳米粒子（临床上已作为阴性磁共振成像造影增强剂）共组装制得阿霉素的磁性纳米胶束传递系统（Polymer 49(2008)3477-3485）。该磁性纳米胶束传递系统实现了对肿瘤诊断与治疗的同步，但其面临着组装胶束经静脉注射后在体液无限稀释的情况下胶束解体从而发生药物泄漏的风险。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供一种MRI可见的超稳定阿霉素纳米胶束药物传递系统及其制备方法。即通过多巴胺的双酚羟基与超顺磁性Fe₃O₄纳米粒子配位作用诱导还原可降解接枝共聚物高分子发生纳米尺度分子自组装的原理，组装一类粒径70-100 nm、粒径分布窄、在血液中能长效循环、对癌组织具被动靶向性、在人体内可通过磁共振成像技术进行有效示踪和监控的阿霉素纳米胶束药物传递系统。

 

本发明提供了一种MRI可见的超稳定阿霉素纳米胶束药物传递系统，所述系统在透射电镜下为球形纳米复合粒子，其包括载体、以及用所述载体物理包裹的阿霉素；所述载体的结构如下式（I）所示，其以纳米四氧化三铁为核、以阿霉素为抗癌药物、以聚乙二醇单甲醚胱胺衍生物作为亲水基团、以多巴胺为连接所述纳米四氧化三铁的配体、以聚天冬氨酸为所述聚乙二醇单甲醚胱胺衍生物和所述多巴胺之间的连接臂。

所述载体的结构如下式（I）所示：

式（I）

其中，a是聚乙二醇单甲醚的聚合度，x是聚乙二醇单甲醚胱胺衍生物对聚天冬氨酸的开环率，y是多巴胺对聚天冬氨酸的开环率。

其中，所述球形纳米复合粒子的粒径为70-100nm；其粒径的大小通过调节所述载体中的聚乙二醇单甲醚的分子量或接枝率进行调控。

本发明中，选用分子量为1900、4000的聚乙二醇单甲醚分别进行胱胺衍生化，并且对聚天冬氨酸进行开环，再调节聚乙二醇单甲醚胱胺衍生物对聚天冬氨酸的开环比例，通过改变聚乙二醇单甲醚的分子量以及调剂聚乙二醇单甲醚胱胺衍生物对聚天冬氨酸的开环比例，达到调节所述球形纳米复合粒子粒径的目的。

其中，所述阿霉素的释药速率根据所述载体中的二硫键的降解调节。

其中，所述球形纳米复合粒子在血液中是长效循环。

其中，所述球形纳米复合粒子稳定性的提高是通过所述载体中的多巴胺的双酚羟基与超顺磁性四氧化三铁纳米粒子的配位作用。

本发明中，“超稳定”是指通过所述载体中的多巴胺的双酚羟基与超顺磁性四氧化三铁纳米粒子的配位作用使得整个纳米复合粒子更加牢固，不易于团聚或者解体。

本发明中，“物理包裹”是指不通过化学键而是通过分子间的相互作用力使阿霉素和载体结合。

本发明中，“胶束”即是球形纳米复合粒子。

本发明还提供了MRI可见的超稳定阿霉素纳米胶束药物传递系统的制备方法，包括如下步骤：

(1)合成聚(L-天冬酰亚胺)（PSI）及聚乙二醇单甲醚的胱胺衍生物（mPEG-ss-NH₂）；

(2)用mPEG-ss-NH₂部分开环PSI，得mPEG-ss-g-PSI；

(3)将mPEG-ss-g-PSI用不同比例的多巴胺（DA）全部开环，得接枝共聚物mPEG-ss-g-PAsp-DA；