[发明专利]一种替吉奥的口服制剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾(替吉奥、S-1、TS-1)的口服制剂，属于医药制剂技术领域。

背景技术

替加氟(FT、FT207)是嘧啶类抗癌药之一，它是5-氟尿嘧啶(5-FU)的前体药物，对多数实体瘤有抑制作用。在体内能干扰阻断DNA、RNA及蛋白质的生物合成，从而产生其抗癌作用。通过医学基础研究及临床观察证明，替加氟毒副作用小，化疗指数较高，对免疫抑制作用及对有关免疫脏器的影响也较小，是可在临床上连续使用的安全药物。本品口服后经胃肠道吸收，1-3小时血中浓度大最高峰。持续时间长于静脉给药，故能发挥其较好的治疗效果。主要用于胃癌、胆道癌、直肠癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肺癌及头颈部癌。替加氟最主要的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性反应等。

吉美嘧啶(CDHP)和奥替拉西钾(OXO)分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使用是为了提高疗效和降低毒性。CDHP的作用是为提高FT的抗癌疗效，但FT口服进入体内后，首先在肝脏P450活化酶的催化下转变成5-FU，之后除10％左右进入肠道并在乳清酸核糖转移酶(ORTC)催化下产生磷酸化外，其余90％左右的5-FU是在肝脏二氢嘧啶脱氢酶(DPD)的催化下，循5-FU的途径转变成三磷酸氟脲苷(FUTP)和一磷酸去氧氟脲苷(FdUMP)两个活性产物发挥抗癌作用。所以，DPD是5-FU降解的主要限速酶，其血浆5-FU水平的保持取决于DPD活性。CDHP是DPD的可逆性抑制剂。经比较，CDHP抑制DPD活性的效果是尿嘧啶的180倍，因而能有效抑制5-FU的降解。实验证明，当CDHP：FT以0.4∶1(摩尔比)配合时，既能使肿瘤组织内5-FU有效水平保持12小时以上，又不会使肠道的毒副反应增加。OXO的主要作用是抑制小肠组织ORTC的活性。在替加氟的代谢过程中，有10％左右的5-FU进入肠道组织，在ORTC的催化下，产生磷化，这一过程认为是产生肠道毒副作用的主要原因。OXO的另外一个显著的特点是口服进入体内后，绝大部分分布于小肠粘膜细胞表面。只有极少部分入血液循环、肿瘤组织及其它正常组织。因此，OXO主要在小肠组织内抑制5-FU磷酸化的作用，不会在肿瘤组织内影响5-FU的活性。当OXO∶FT(摩尔比)为1∶1时，既能保持较高的抑瘤效果，又能较大幅度的降低肠道毒副反应。

替加氟、吉美嘧啶、奥替拉西钾以1∶0.4∶1(摩尔比)制成的胶囊剂已经上市，用于胃癌的治疗，命名为替吉奥，也称TS-1或S-1。

替加氟在水中略溶，吉美嘧啶在水中极微溶解，奥替拉西钾在水中微溶，但临床要求药物快速溶出，迅速起效，这就要求制剂生产中采用合适的处方和工艺提高药物溶出度。

CN101574326A公开了一种替吉奥的胶囊制剂及其制备方法，该发明提高了替吉奥的稳定性，然而药物的溶出度并没有得到改善，为保证快速溶出，加入了大量的表面活性剂，最低用量达到10mg/粒，对胃肠道刺激较大，同时采用微丸包衣技术，车间生产工艺复杂。

CN1660105A公开了一种替吉奥口崩片的处方及制备工艺，能够掩盖药物的不良苦味，药物的水溶性却没有得到改善。CN101843621A公开了一种替吉奥颗粒，将药物活性成分制成环糊精包合物的方法来解决，以提高药物的溶出度和生物利用度，然而环糊精包合工艺较为复杂，车间产业化生产有诸多不便。

CN102302499A公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的胶囊制剂，该发明提高了替吉奥溶出度，为保证快速溶出，加入了表面活性剂，用量达0.9-5mg/粒，增加了胃肠道刺激，降低患者用药依从性。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种不加表面活性剂也能提高药物的溶出度且易于制作的替吉奥的口服制剂。本发明还提供一种所述替吉奥口服制剂的制备方法。

术语说明：

替吉奥的口服制剂，是指含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂。

表面活性剂，是指具有固定的亲水亲油基团，在溶液的表面能定向排列，并能使表面张力显著下降的物质。表面活性剂在口服固体制剂中常用作增溶剂，但大多对胃肠道黏膜有刺激性，对全身有慢性毒性作用。

本发明提供了如下技术方案：

一种含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的口服制剂，原料质量比组成如下：