[发明专利]一种合成联硼酸频哪醇酯的方法

说明书

(一)技术领域：

本发明涉及有机合成制备化学领域，特别是一种联硼酸频哪醇酯的合成方法。

(二)背景技术

芳基硼酸与芳基卤代物在金属钯配合物作用下进行的Suzuki反应已广泛应用于芳烷基化反应，但由于存在硼酸基与硼酸基、硼酸基与羟基之间的氢键缔合作用，产品纯度很低。进来有研究表明，硼酸酯(如频哪醇酯)也可直接用于Suzuki反应。频哪醇酯在Suzuki反应中，有反应选择性高，条件温和，收率高等优点，对于一些底物不稳定或者需要提高反应选择性的化合物，用频哪醇酯与芳基卤代物反应是一个很好的选择。而要合成频哪醇酯最常用的方法就是用卤代物和联硼酸频哪醇酯。所以目前联硼酸频哪醇酯在有机合成中的作用越来越重要。近年来关于联硼酸频哪醇酯的研究主要集中在Suzuki反应的应用上。

现阶段报道的联硼酸频哪醇酯的合成方法主要有两种：

方法一是以三溴化硼、二甲胺和频哪醇为起始原料，经过取代，偶联，酯化制备(Journal of the American Chemical Society，vol.82.1960.6242-6245)，其中三溴化硼价格较贵，导致原料成本较高，不适合大规模生产；

方法二是以三氯化硼、二甲胺和频哪醇为原料，经取代，取代，偶联，酯化制备(Gmelin Handbook，B：B-Verb.4)，但其工艺仅能放大到几十克，且操作极不安全，不适合大规模生产。

因此，为解决现有技术中存在的这一难题，急待找到一条原料易得，成本低廉且适合工业化生产的切实可行的合成路线。

(三)发明内容：

本发明的目的在于提供一种合成联硼酸频哪醇酯的方法，克服现有技术存在的不足。该方法分别选用已经在市场上商业化的三氯化硼、二甲胺和频哪醇为起始原料，通过两步取代，偶联，成酯合成，所用原料均廉价易得，第一到三步使用同一溶剂，便于回收套用，大大节约原料成本；路线整体转化率高，工艺条件稳定，操作简单，适合放大生产，为制备联硼酸频哪醇酯提供了一种适用于规模化生产的新思路。

本发明的技术方案：一种联硼酸频哪醇酯的合成方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)三氨基取代：向反应器中加入主原料二甲胺的烃类溶液，于-20～0℃滴加三氯化硼的烃类溶液，滴毕，体系升温至5～25℃，保温至NMR检测反应结束；反应毕，向体系中加入烃类溶剂，搅拌，离心，所得滤液为三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液，待投下一步；溶解主原料二甲胺的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺2～14mL，溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1～7mL，主原料二甲胺和三氯化硼的摩尔比为1.0∶0.17～0.3eq，反应结束后加入的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1～5mL；

(2)二氨基取代：向反应器中加入步骤(1)制得的三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液，于-20～0℃滴加三氯化硼的烃类溶液，滴毕，体系升温至5～25℃，保温至NMR检测反应结束；反应毕，体系过硅藻土，所得滤液为二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液，待投下一步；溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷1～9mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和三氯化硼的摩尔比为1.0∶0.5～1.0eq；主原料二(二甲基氨基)氯硼烷与硅藻土的重量比为1∶0.1～1；

(3)偶联：向反应器中加入烃类溶剂、金属钠，搅拌回流至金属钠完全融化，于85～105℃滴加上述步骤(2)制得的二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液，滴毕，保持温度不变至NMR检测反应结束；反应毕，体系降温至20～40℃，过滤，滤液浓缩至无馏分得四(二甲基氨基)-二硼烷；烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷1～10mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和金属钠的摩尔比为1.0∶1.0～3.0eq；

(4)酯化：向反应器中依次加入烃类溶剂、上述步骤(3)所得的四(二甲基氨基)-二硼烷，于10～30℃滴加频哪醇，滴毕，体系升温至85～105℃，保持温度不变至NMR检测反应结束；反应毕，体系降温至15～25℃，加水和烃类溶剂萃取，分液，所得有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤后浓缩至无馏分得到硼酸频哪醇酯；反应的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)-二硼烷1～10mL，主原料四(二甲基氨基)-二硼烷与频哪醇的摩尔比为1.0∶1.5～3.0eq，水的用量为每克主原料四(二甲基氨基)-二硼烷1～10ml，萃取的烃类溶剂的用量为每克主原料四(二甲基氨基)-二硼烷1～10mL，饱和食盐水的用量为每克主原料四(二甲基氨基)-二硼烷1～10mL)。