[发明专利]一种硫辛酸脂质体注射剂

说明书

技术领域

本发明涉及一种硫辛酸的注射剂，具体涉及一种硫辛酸的脂质体注射剂及其制法，属于医药技术领域。

背景技术

硫辛酸，其化学名称为：(±)-5-[3-(1，2-二硫杂环戊烷)]-戊酸，分子式为：C₈H₁₄O₂S₂，分子量：206.33，结构式：

硫辛酸是由Reed氏首次从猪肝中分离出来的天然产物，它是丙酮酸和三羧酸循环中α-酮戊二酸的氧化脱羧反应的辅酶因子。硫辛酸对于活性氧化自由基有关的多种疾病如糖尿病、局部缺血性再灌注损伤、重金属中毒、放射性损害、退行性神经病变及艾滋病感染等具有预防和治疗效果。

目前硫辛酸被大量用于治疗糖尿病的神经病变上。离体试验显示本品可以降低神经组织的脂质氧化现象，本品可能阻止蛋白质的糖基化作用；且可抑制醛糖还原酶，因而可阻止葡萄糖或半乳糖转化成为山梨醇，所以硫辛酸可以防止糖尿病、控制血糖及防止因高血糖造成的神经病变。

最早的上市药物硫辛酸源于德国，近年国内也批准了多种仿制的硫辛酸注射剂上市，其处方组成为硫辛酸+氨丁三醇+亚硫酸钠或者是硫辛酸+乙二胺+苯甲醇，然而，上述处方并不能有效地解决硫辛酸注射液的稳定性问题，长期存放会出现有关物质超标问题，澄明度不合格，pH值降低，稳定性较差影响药效和药物安全性。

为进一步提高硫辛酸注射液制剂的稳定性，临床使用时可采用冻干粉针的制剂形式，硫辛酸本身溶解性差，制成制剂前需要加入大量的碱来使之溶解，但硫辛酸在碱量不足时很快形成胶团，阻碍了进一步的溶解，往往需要加入过量的碱才能使之完全溶解，一方面过量的碱给患者带来了更多的临床刺激性和用药不适，另一方面，硫辛酸在强碱环境下不稳定，过量的碱意味着更多的杂质、临床用药风险和毒副反应

针对这一问题，目前国内外已经有若干技术方案试图进行改进。如1992年的德国专利申请EP0318891公开了一种硫辛酸注射液，将硫辛酸与氨丁三醇和精氨酸混合，该注射液存在较大的缺陷，一方面精氨酸用量大(单位药物中需要30％的精氨酸，以摩尔量计算)，单位摩尔量的注射液硫辛酸含量较低，导致临床使用时需要增大注射液用量；另一方面该处方增加硫辛酸稳定性的效果并不令人满意。中国专利申请CN200510025601公开了一种硫辛酸冻干粉针，采用的方案是将市面上已有的注射液改剂型，冻干粉针剂的制备工艺与注射液相比要复杂，不仅增加了制备成本，更为重要地，以上制备的粉针剂复溶性不好，复溶后硫辛酸含量下降。

专利CN1853626B公开了一种注射用的硫辛酸冻干制剂，其特征在于组分包括硫辛酸和以制剂总重量计为0.01-2％抗氧剂，以及使制剂的PH为7.5-9.5的PH调节剂。此发明方法制备的硫辛酸冻干制剂，长期放置不稳定，同样的缺陷是制剂的复溶性不好，复溶后硫辛酸的含量下降。

脂质体是由磷脂双分子层构成的亲水性囊泡，由于脂质体具有提高被包封药物的稳定性、促进药物透皮吸收，延长药物的作用时间、对局部病变部位的靶向作用、降低药物毒副作用等特点，因此，脂质体作为药物载体已广泛应用于药物制剂工艺配方中。

脂质体(Liposome)最初是由英国学者Bangham和Standlish将磷脂分散在水中进行电镜观察时发现的。磷脂分散在水中自然形成多层囊泡，每层均未脂质的双分子层；囊泡中央和各层之间被水相隔开，双分子层厚度约为4nm。后来，将这种具有类似生物膜结构的双分子小囊称为脂质体。脂质体可分为多室脂质体和胆识脂质体。单室脂质体又分为小单室脂质体和大单室脂质体。小单室脂质体为球形，尺寸一般为20-50纳米；大单室脂质体的尺寸为微米数量级。

1971年英国莱门等人开始将脂质体用于药物载体，主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。