[发明专利]4-硝基-7-氮杂吲哚的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及4-硝基-7-氮杂吲哚的合成方法。

背景技术

4-硝基-7-氮杂吲哚是一种非常有用的药物中间体。最近已经应用于合成核苷类化合物中，核酸中的核苷由4-硝基-7-氮杂吲哚或者4-氨基-7-氮杂吲哚的(N1)与核糖或脱氧核糖缩合而成。新型的核苷类化合物具有抗病毒活性，用于制备抗病毒药物，所以4-硝基-7-氮杂吲哚将是非常关键的中间体。

对于4-硝基-7-氮杂吲哚制备，文献报道相关化合物方法如下：

方法由J.Med.Chem.1982，25，1258-1261报道，

试剂与产率：(a)间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)，二氯甲烷(DCM)，60％；(b)三氟乙酸(TFA)，发烟硝酸，60％；(c)三氯化磷，乙酸乙酯，80％。

该报道的合成方法存在以下不足：中间体IV因存在异构体V难以分离纯化、总产率低等缺点不具备大规模制备的可行性。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备价值的4-硝基-7-氮杂吲哚的合成方法。主要解决现有4-硝基-7-氮杂吲哚收率低、中间体难以纯化、无法大规模生产等技术问题。

本发明制备方法以1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-羧酸甲酯为原料，与间氯过氧苯甲酸反应得到化合物VII；第二步经过硝化反应得到化合物VIII；第三步水解脱羧得到化合物IV；第四步在PCl₃作用下，脱N-氧化物，得到化合物I。

反应式如下：

其中反应条件：d：氧化；e：硝化；f：水解脱羧；g：与PCl₃反应。

氧化步骤所用氧化剂优选间氯过氧苯甲酸。反应温度可以在常温下进行，优选0～30℃。

硝化反应是优选在混酸条件下进行，反应温度优选65～90℃。

所述混酸优选自浓硫酸或三氟乙酸中的一种与选自浓硝酸或发烟硝酸中的一种的混合物。其中化合物VII∶浓硝酸或发烟硝酸的摩尔比为1∶2～1∶7。

水解脱羧步骤中优选加入稀硫酸或浓盐酸。稀硫酸的浓度优选10％～50％，为重量百分比。化合物VIII∶稀硫酸或者浓盐酸的摩尔比为1∶4～1∶7。水解脱羧反应温度优选70～100℃。

g步骤反应温度室温即可，也可以为0～74℃，优选10～30℃。

本发明的制备方法反应条件比较温和，每步产率都比较高，总收率可达60％左右。并且后处理简单，易操作，适合工业化大生产。

具体实施方式

实施例1

化合物VII的合成

25L反应瓶中，加入化合物VI 1100g(6.25mol，1.0eq)，15L EA，降温0℃，分批加入2000g m-CPBA(8.11mol，1.30eq)，室温搅拌过夜，LC-MS监测反应完全，过滤，EA洗涤得到化合物VII 1100g，收率91％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.21(d，1H)，8.12(s，1H)，7.92(d，1H)，7.22(d，1H)，3.82(s，1H)。

化合物VIII的合成

10L四口瓶，加入化合物VII 550g(2.86mol，1.0eq)，浓硫酸1.5L，浓硝酸1L加热70-80℃反应1.5h，反应完全后，反应液倒入冰水中，析出大量固体，过滤，直接进行下一步。¹HNMR (400MHz，DMSO-d6)：8.41(d，1H)，8.30(s，1H)，7.85(d，1H)，3.57(s，3H)。

化合物IV的合成

10L四口瓶，加入化合物VIII 600g(2.53mol，1.0eq)，稀硫酸5L，加热回流，加热过程中大量放气，产生黄色固体，回流后全溶，回流反应3h后，反应完全，反应液冷却至-10℃，氨水调节PH至4左右，析出大量黄色固体，过滤烘干得化合物IV黄色固体374g。两步收率：73.2％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)：8.31(d，1H)，8.03(d，1H)，7.82(d，1H)，7.04(d，1H)。

化合物I的合成

10L四口瓶，加入EA 5L，化合物IV 720g(4.019mol，1.0eq)，搅拌，固体不能全溶，冰水冷却至0℃，滴加PCl₃(1269g，9.24mol，2.3eq.)，加完后搅拌30min，升温至25℃搅拌2h，反应完全。反应液扑入冰中，搅拌，析出大量固体，浓氨水调PH大于4，过滤，滤饼烘干得到亮黄色固体576.5g，收率：88％，纯度：99％。¹H NMR(400MHz，DMSO-d)：12.58(s，1H)，8.51(d，1H)，7.96(dd，1H)，7.91(d，1H)，7.00(s，1H)。