[发明专利]穿琥宁或炎琥宁的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域。涉及一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法，具体涉及到以穿心莲内酯为初始原料，工业化生产穿琥宁或炎琥宁的方法。可适用于穿琥宁、炎琥宁和脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯化工原料或药用原料的生产。

技术背景

穿心莲为爵床科植物穿心莲(Andrographis paniculata(Burm.F.)Nees)的全草或叶。又名春莲秋柳，一见喜，榄核莲、苦胆草、金香草、金耳钩、印度草，苦草等。有清热解毒、消炎、消肿止痛作用。主治细菌性痢疾、尿路感染、急性扁桃体炎、肠炎、咽喉炎、肺炎和流行性感冒等，外用可治疗疮疖肿毒、外伤感染等。主产于广东、福建等省，华中、华北、西北等地也有引种。该品种已收载于中华人民共和国2010版药典一部。

穿心莲内酯(Andrographolide)则是由穿心莲经提取制得的中药植物单体，具有清热解毒、抗菌消炎功能.是治疗上呼吸道感染、急性菌痢、病毒性感冒等常用中成药穿心莲制剂的主要有效成分。20世纪70年代初，国内开始将穿心莲的茎叶或全草提取后，制成了穿心莲片等普通口服制剂。普通制剂对细菌、病毒虽然具有一定的抑制作用，但因其主要有效成分不溶于水而威力不足。

由于穿心莲内酯是从穿心莲中提取的有效成分，单体纯度高，产品质量和药理作用较穿心莲更具有优势。目前SFDA已批准生产穿心莲内酯片剂、胶囊、软胶囊、滴丸等口服剂型。其缺点是穿心莲内酯为二萜类内酯化合物，难溶于水，通常仅能口服给药。针对临床上病毒感染急症的需求，将其结构中引入不同的亲水基团，增强其水溶性制备成注射剂，提高疗效。在我国，自七十年代开始对穿心莲内酯水溶性衍生物进行研究，开发了一系列注射剂，其中最主要产品为穿琥宁和炎琥宁。

穿琥宁是穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐而制成的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐；炎琥宁则是由穿琥宁与氢氧化钠或碳酸(氢)钠的反应而得的脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯钠钾盐；临床上广泛用于治疗高热、呼吸道感染、儿童秋季腹泻、流行性腮腺炎等病毒性疾病，为中医院急诊科(室)必备纯中药制剂之一，打破了中药只能用来治疗慢性病的传统说法。目前这两个产品均已收载于中华人民共和国药典(二部)。近年来，随着该药的广泛应用，其不良反应时有发生。据国家药品不良反应监测中心近几年通报，有关穿琥宁或炎琥宁注射剂的主要不良反应为过敏性反应和血小板减少。具体分析不良反应产生的主原因有(1)个体差异(过敏性体质)造成；(2)穿心莲内酯稳定性差，容易发生内酯的水解、开环、异构化以及不饱和键的氧化。(3)初始原料(穿心莲内酯)的纯度不高，主要杂质为高分子植物蛋白、穿心莲内酯水解、氧化产物以及色素等，文献报道用活性炭脱色、用分子截流量5000的超滤膜进行超滤后可将小鼠单次静脉给药的LD50从757mg/kg提高到910mg/kg；(4)穿心莲内酯在酯化、脱水的过程中因生产工艺不稳定而造成产品质量不稳定。综上所述，虽然中药注射剂这一特性决定了穿琥宁或炎琥宁等品种或多或少的不良反应是不可避免，但提高产品质量纯度即可大幅度提高产品临床安全性也是一个不争的事实。

现有制备脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的技术主要是以吡啶作为溶剂，由穿心莲内酯与琥珀酸酐、无水亚硫酸钠及无水吡啶在真空度520～620mmHg条件下沸水浴中回流反应进行制备(脱水穿心莲内酯琥珀酸半酯单钾盐及其注射液的研究.中草药通讯，1978，(8)：1)。试验表明：该反应条件(真空度520～620mmHg沸水浴中回流反应)实际操作过程中较难控制，特别是在真空条件下不利于工业化生产，且回流反应时温度过高时产品容易胶状化，不利于后处理，产品色泽较深，产品质量也不稳定。

也有以吡啶作为溶剂，在氮气保护下在常压下由穿心莲内酯与琥珀酸酐、无水亚硫酸钠先在70-80℃的温度下进行反应，然后再在吡啶的沸点温度下(大于115℃)回流数小时(脱水穿心莲内酯二琥珀酸半酯的合成工艺改进.安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2006Mar；10(3)；炎琥宁的制备方法、炎琥宁制剂及制备方法.CN1927854A)。该方法不仅需要消耗大量吡啶，产生环境污染，由此得到的产品质量不稳定，颜色也较深，且收率偏低(约41.7％)，不适合工业化生产，也难以保证产品质量。

发明内容

为了克服现有技术的不足，针对上述存在的问题，本发明的目的是在于提供了一种穿琥宁或炎琥宁的制备方法，方法易行，操作简便，成本低，无毒性，利用这种溶剂在常压下非常容易制备穿琥宁或炎琥宁，保证了产品质量，特别适合工业化生产。