[发明专利]制备结晶阿立哌唑的方法

说明书

本申请是申请号为200580044868.0、申请日为2005年11月17日、发明名称为“制备结晶阿立哌唑的方法”的专利申请的分案申请。

本申请要求享有2004年11月18日提交的美国临时申请60/628,653的优先权的益处，其全部内容在此并入作为参考。

发明背景

本发明涉及制备结晶的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮(也称为阿立哌唑)的方法、其结晶颗粒的群体和含有该物质的药物组合物。

阿立哌唑是式(1)的化合物。

其是市场上商业销售的、适用于治疗精神分裂症的药物活性物质。在EP 367141/US 5006528中公开了此物质。市场上商业销售的产品含有游离碱形式(即不是阿立哌唑盐形式)的化合物(1)。

在US 5006528中，通过将粗制阿立哌唑从乙醇中两次重结晶制得固态的阿立哌唑，得到无色的片状晶体，具有139-139.5℃的熔点。在Aoki(Study on Crystal Transformation of Aripirazole，The FourthJapan-Korea Symposium on Separation Technology，第937页(1996))的论文中，这种固态形式被指定为I型阿立哌唑并被鉴定为无水物。Aoki还教导了，通过在130-140℃下加热15小时，可以将I型阿立哌唑转化成II型阿立哌唑。这种产物也是无水物，具有150℃的熔点。当I型和II型阿立哌唑都从含水至多20％的醇溶剂中重结晶时，产物是阿立哌唑水合物，Aoki将其标记为III型。通过在80℃下加热，可以将III型阿立哌唑转化成I型。

WO 03/26659(EP 1330249)教导，I型阿立哌唑(宣称的阿立哌唑的最初固体形式)是极度吸湿的。在致力于发现具有减少吸湿性和更好加工性质的形式的阿立哌唑过程中，描述了7种晶形(A-G)。

水合物形式A被教导为用于制备无水形式的有用中间体。可通过研磨Aoki的水合III型制得水合形式A。与常规的III型水合物相反，TGA时水合形式A在123.5℃处没有显示出尖锐的脱水吸热峰，但是在60-120℃之间具有一个逐渐的吸热峰。

无水形式B(其似乎是优选的晶型)不是吸湿性的，即在24小时内吸收少于0.4％的水，并且是一种稳定的晶型。可以通过加热水合形式A制得，优选是在90-125℃下加热3-50小时，或者通过在90-125℃下加热I型/II型的阿立哌唑制得它。尽管WO 03/26659的无水形式B不是吸湿性的，但不适合于研磨。特别地，如果尝试研磨是为了产生小颗粒大小如50微米或更小，研磨的物质趋于粘附在研磨机器上，使得工业加工困难。为了克服这个问题，WO 03/26659教导了形成水合形式A阿立哌唑，研磨水合形式A至期望的大小，再加热转化成无水形式B。

本文公开的其他无水形式简要总结如下。

C型：通过加热无水阿立哌唑至140-150℃制得。吸热峰大约在150.2℃。

D型：通过从甲苯中使无水阿立哌唑重结晶制得。吸热峰在136.8和141.6℃。

E型：通过两次在乙腈中加热、溶解和结晶阿立哌唑制得，在约70℃结晶。吸热峰在146.5℃。

F型：通过加热无水阿立哌唑的丙酮的悬浮液制得。吸热峰在137.5和149.8℃。

G型：通过把玻璃态的无水阿立哌唑放入密闭的容器中，并在室温下保持至少2周制得。放热峰在122.7℃，吸热峰在141.0℃。

由于无水、不吸湿性形式的阿立哌唑是有利的，因此理想的是在不需要热处理或热转化的情况下，形成这样的晶型。特别地，理想的是发现一种可替代的、经济上更有利的方法，其不需要长期暴露于高温。

发明概述

本发明基于该发现：可以通过从适合的溶剂即1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈或其组合中结晶，形成如下文定义的B型阿立哌唑。因此，本发明的第一个方面涉及一种方法，其包括从溶解在溶剂中的阿立哌唑的溶液中结晶B型阿立哌唑，所述溶剂选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈及其混合物。

本发明的另一个方面涉及制备B型阿立哌唑的方法，其包括提供一种含有溶解在选自1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙腈及其组合的溶剂中的阿立哌唑的溶液；从该溶液中结晶阿立哌唑，形成阿立哌唑晶体；并回收结晶，得到分离的B型结晶阿立哌唑。