[发明专利]汉黄芩素在制备治疗慢性肾病的药物中的用途

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，涉及汉黄芩素的医学用途，具体地说，本发明涉及汉黄芩素及其衍生物、前药和生理上可接受的盐在治疗慢性肾病方面的医学用途，特别是在肾纤维化及由肾纤维化引起的疾病中的医学用途。

背景技术

慢性肾脏疾病是一种最常见的慢性难治疾病。慢性肾衰竭(CRF)的自然人群年发病率为98-198/100万人口，发达国家如美国和日本的发病率高达800-1000万/100万人口，近十年来呈指数上升的趋势，我国仍以慢性肾小球肾炎为主，但继发性因素引起的CRF逐年增多。肾功能不全、肾功能异常等多种肾病发展到后期都可能导致肾衰竭。

肾纤维化(包括肾小球纤维化、肾间质纤维化、肾血管纤维化)是几乎所有肾脏疾病进展到终末期肾功能衰竭的共同通路，是各种慢性肾脏疾病主要的病理学表现之一，是各种肾小球、血管和小管间质本身疾病的最后结局。有研究表明无论何种病因的肾脏病，肾纤维化的发展均是进行性的，其中肾小球纤维化和肾间质纤维化在肾纤维化中起重要作用。最终发展成CRF是肾纤维化的最终结局。因此，本发明中，用肾纤维化的动物模型来评价汉黄芩素对慢性肾病的疗效。

黄芩是我国著名的传统中药，具有清热燥湿，泻火解毒，止血安胎等功效。黄芩中包括：黄芩苷、汉黄芩苷等苷类成分，及黄芩素、汉黄芩素、千层纸素-A等苷元类成分。我们的前期试验发现，黄芩总苷元提取物对于单侧输尿管结扎和5/6肾切除所致大鼠肾纤维化具有一定改善作用。故进一步对其中的化合物进行了活性追踪，发现汉黄芩素对肾纤维化有其较好治疗作用。

汉黄芩素(结构式1)还存在于其它唇形科植物，如半枝莲及夹竹桃科植物鳝藤等植物中，分离得到的一种重要的黄酮类化合物，它主要存在于植物的根和茎中。汉黄芩素具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗炎、神经保护、抗肿瘤和抗病毒等。目前汉黄芩素的抗肿瘤活性是国内外研究的热点，但对于治疗慢性肾病的研究还没有报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提出汉黄芩素及其衍生物、汉黄芩素的前药和汉黄芩素及其衍生物生理上可接受的盐在治疗慢性肾病中的医学用途，特别是治疗肾纤维化及由肾纤维化引起的疾病(如肾功能不全)的医学用途。

本发明所述的汉黄芩素的结构如结构式1所示，其分子式为C₁₆H₁₂O₅，化学命名为5，7-二羟基-8-甲氧基-2-苯基-4H-1-苯并呋喃-4-酮。

本发明所述的汉黄芩素的衍生物为上述结构式1中：

3位，6位，3’位和4’位分别被羟基取代，或其中有两者或三者同时被羟基取代；

3位被羟基取代后，该羟基中的氢被单糖基或双糖基取代；

5位和7位羟基中的氢分别或同时被单糖基或双糖基取代；

6位的氢被羟基取代后，羟基上的氢再被含有两到四个碳原子的烷基或烯基取代；

8位中的甲氧基被氢被取代。

本发明所述的汉黄芩素的衍生物具体包括如下化合物：

(1)汉黄芩素苷(包括汉黄芩素3-O-β-D-葡萄糖醛酸苷(M1)、5-O-β-D-葡萄糖醛酸苷、7-O-β-D-葡萄糖醛酸苷)；

(2)3，5，7，3’，4’-五羟基-8-甲氧基黄酮(C₁₆H₁₂O₈)；

(3)5，6，7-三羟基-8-甲氧基黄酮(C₁₆H₁₂O6)；

(4)3，5，7，3’，4’-五羟基-8-甲氧基-6-异丁烯基黄酮(C₂₀H₁₉O₅)；

此外，本发明所述的汉黄芩素的前药是指在体内经代谢后可以释放汉黄芩素及其衍生物的化合物。

还有，本发明还涉及汉黄芩素及其衍生物的生理上可接受的盐在治疗慢性肾病中的医学用途。

本发明后部分介绍的实施例根据汉黄芩素及其衍生物、前药和生理上可介绍的盐在肾纤维化动物模型的药效学试验，结果表明汉黄芩素可以提高模型大鼠的体重，显著抑制慢性肾病动物的血肌酐和尿素氮含量的升高，提高肌酐清除率，改善肾功能；显著降低肾组织羟脯氨酸含量，能改善肾脏炎性细胞浸润及间质损伤，降低肾纤维化程度。汉黄芩素及其衍生物、前药和生理上可接受的盐在治疗慢性肾病中的医学用途，特别是治疗肾纤维化及由肾纤维化引起的疾病(如肾功能不全)的医学用途具有广阔的应用前景。