[发明专利]N,N’-芳基取代脲类化合物及其用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体涉及N，N’-芳基取代脲类化合物及其制备方法，该类化合物可作为多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药。 

背景技术

根据卫生部肿瘤防治办公室提供的相关数据，恶性肿瘤已成为我国第二大致死疾病(城镇居民第一大致死疾病)。数据称，我国男、女性恶性肿瘤新发病率分别为130.3～305.4/10万人和39.5～248.7/10万人，发病率逐年上升，肺癌、乳腺癌分别位居男、女性恶性肿瘤发病率的首位。据预测，到2020年，中国将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达到400万。 

目前，肿瘤外科学、肿瘤放射治疗学、肿瘤化学治疗学构成了现代肿瘤治疗学的三大支柱，3种手段互有特点，互为补充。相对于手术和放疗，近年来，化疗的进展最为迅速，在临床需求和新品上市的共同推动下，医院抗肿瘤药物市场成为国内医院药物市场增速最快的类别。全国抗肿瘤药物销售额近60个亿，年均复合增长率超过40％，抗肿瘤药物成为国内医院用药增速最快的类别。 

根据作用机理和药物来源等的不同，临床上一般将传统抗肿瘤药物分为烷化剂、抗代谢、植物碱、激素和抗生素5个主要类别。近年来，单抗类和小分子酪氨酸激酶抑制剂药物推动了抗肿瘤药物市场的发展，而且新型药物的增速远高于传统药物。但目前我国市场上新型药物占抗肿瘤药物的份额依旧较低，临床上广泛应用的依然是传统药物。主要的原因之一是因为国产新药品种太少，国外专利品种药物治疗价格昂贵。 

新血管的生成对于体积超过2-3mm³的实体瘤生长是必需的，不仅为肿瘤提供营养和氧气，同时也是肿瘤细胞进入系统循环和转移的通路。肿瘤细胞分泌多种血管生成因子调控其组织内血管的新生，目前已知活性最强、专属性最高的血管生成因子为血管内皮生长因子(VEGF)。因此，干预VEGF及其受体(VEGFR)信号系统以调节肿瘤血管生成，已成为靶向抗肿瘤药物的热点。VEGF与受体结合后，致其同源或异源二聚化，从而引起受体胞内激酶区域自身磷酸化，激活信号系统的级联反应，引起细胞增殖和分化，促进肿瘤进展。有两种策略可以针对这条信号转到通路来达到抗肿瘤的效果：1)应用VEGF单克隆抗体，干扰VEGF与其膜受体VEGFR结合，切断膜受体接受膜外的肿瘤生长信号；2)应用小分子激酶抑制剂 与ATP竞争结合VEGFR的胞内激酶域，干扰VEGFR的磷酸化催化作用，切断肿瘤生长信号向下游传导。近年来，作为很有希望的抗血管生成药物，靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂的研发取得了长足进展，已有30多个用于治疗癌症的VEGFR抑制剂正处于各种开发阶段，目前已有三个靶向VEGFR的抗肿瘤药物上市，分别是Sorafenib，Sunitinib和Pazopanib。尽管这些药物疗效非常好。但有3个明显的缺点：(1)价格昂贵，一个月的治疗费用约5万元；(2)治疗疗程较长；(3)目前已发现耐性性。在如此形势下，开发新型的抗肿瘤药物刻不容缓。 

除了VEGF/VEGFR信号通路外，血小板衍生生长因子(PDGF)及其受体PDGFR组成的信号通路通过调控血管组织细胞(如平滑肌细胞和周皮细胞)的增殖和存活来间接影响血管的形成和稳定化，因此PDGFR抑制剂被认为可以和VEGFR抑制剂起到协同抗肿瘤血管新生的作用。进一步的研究表明，成纤维细胞生长因子(FGF)及其受体FGFR组成的信号通路是VEGF/VEGFR信号通路的补偿旁路，当VEGF/VEGFR信号通路被过度抑制后，肿瘤细胞会逃逸性的转向依赖FGF/FGFR信号通路，得以继续存活和增殖。从这些研究结果可以看出，单一性抑制VEGF/VEGFR信号通路可能并不能获得理想的抗肿瘤血管新生的效果。 

多靶点抑制肿瘤特异信号转导通路是肿瘤治疗和药物开发的新方向，相对于单靶点药物和多种单靶点药物联用来说，多靶点药物具有更多优越性，可避免产生药物相互作用，作用全面，不良反应减少，且患者的依从性更佳。综上所述，开发多靶点(VEGFR&PDGFR&FGFR)、靶向肿瘤血管新生相关信号通路的治疗药物预期可以产生优良的抗肿瘤效果。 

发明内容

本发明所涉及的化合物具有全新的N，N’-芳基取代脲类结构，并选取3种肿瘤组织血管生成密切相关的受体蛋白激酶(包括VEGFR-2，FGFR-1和PDGFR-α)，进行的激酶抑制活性测试，活性结果显示，本发明部分化合物对三种激酶都具有较强的抑制活性，为今后进一步设计开发新型多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物奠定了基础。