[发明专利]核糖核酸酶和斑蝥素的联用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药领域。具体地，本发明涉及核糖核酸酶与斑蝥素的联用。

背景技术

Ranpirnase(Ranp)是北方豹蛙(Rana pipiens)卵或早期胚胎中的一种核糖核酸酶。它由104个氨基酸残基构成，分子量约12,000道尔顿。它是牛胰核糖核酸酶A(RNase A)超家族的一员，其一级结构与RNase A有30％相同，它们的三级结构也颇为相似。然而，Ranpirnase对肿瘤细胞的毒性远大于RNase A及其超家族中的大多数成员，但对正常细胞伤害不大。Ranpirnase可以抑制多种肿瘤的生长。Ranpirnase虽然是蛋白质药物，但免疫原性很低，在临床上可以应用多个疗程。它的副反应不大，对骨髓没有明显毒性。主要副反应为肾毒性，但停药后可以逆转。Ranpirnase结构稳定，相转变温度达90度。它在细胞中具有良好的稳定性，体内半衰期为3小时。Ranpirnase对肿瘤的杀伤作用不受p53状态或P-gp表达的影响，因此Ranpirnase具有抗多重耐药性的能力。

斑蝥素(cantharidin或exo，exo-2，3-dimethyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane-2，3-dicarboxylic acid anhydride)是芫青科(Mylabris)昆虫，斑蝥(Mylabris phalerata或Mylabris cichorii)体内的一种天然毒素，属单萜烯类化合物。现已发现，斑蝥素或其衍生物是蛋白磷酸酯酶1(PP1)和蛋白磷酸酯酶2a(PP2A)的抑制剂。蛋白磷酸酯酶的抑制会阻断细胞有丝分裂，并影响细胞内代谢，信号传导等一系列过程，最终导致细胞凋亡。与许多化疗药物不同，斑蝥素类药物在治疗肿瘤同时，显现升高白细胞数量的作用。斑蝥素和它的衍生物，如斑蝥酸钠、去甲斑蝥素、甲基斑蝥胺和羟基斑蝥胺等已在临床上用于肝癌、胃癌、肺癌、乳癌和食管癌等的治疗，显示一定疗效。

将这两类独特的药物，核糖核酸酶和斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其药学上可接受的盐结合起来治疗肿瘤，会产生怎样的效果，却是本领域未知，但却迫切需要了解的。

发明内容

本发明旨在提供核糖核酸酶和斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其药学上可接受的盐联用抗肿瘤的方法。

本发明第一方面提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有：

活性成分(a)核糖核酸酶；

活性成分(b)斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其药学上可接受的盐；以及

(c)药学上可接受的载体。

在另一优选例中，所述斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其药学上可接受的盐选自下组：斑蝥素、斑蝥酸钠、去甲斑蝥素、去甲斑蝥酸钠、甲基斑蝥胺或羟基斑蝥胺。

在另一优选例中，所述斑蝥素或斑蝥素衍生物、或其药学上可接受的盐为斑蝥酸钠。

在另一优选例中，所述核糖核酸酶选自下组：豹蛙卵核糖核酸酶(Ranpirnase)、豹蛙卵两栖酶(Amphinase)、牛蛙或林蛙的RNases、牛精管RNase、或人嗜曙红细胞衍生的神经毒素。

在另一优选例中，所述核糖核酸酶为豹蛙卵核糖核酸酶(Ranpirnase)。

在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的重量比例为30∶1至0.04∶1，较佳地为25∶1至0.04∶1。

在另一优选例中，对SPC-A-1细胞株而言，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的重量比例为1∶1至0.04∶1。

在另一优选例中，对A549细胞株而言，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的重量比例为10∶1至0.05∶1。

在另一优选例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的总含量为组合物的0.0001～99.9wt％，较佳地0.001～99wt％，更佳地为0.001～90wt％。

在另一优选例中，所述组合物的剂型为片剂、胶囊、栓剂、粉剂或注射液(如静脉注射液)。

在另一优选例中，所述组合物的剂型为注射液。

在另一优选例中，所述的组合物为复方制剂。

在另一优选例中，用于制备治疗肿瘤或抑制肿瘤细胞生长的药物。

在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：恶性间皮瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、鼻咽癌、胸腺瘤、结肠癌、黑色素瘤、肾癌、白血病、淋巴瘤、肝癌、胃癌、食道癌、乳腺癌、或皮肤癌；优选地为非小细胞肺癌。