[发明专利]新型18F标记取代喹唑啉类化合物及其制备方法和肿瘤PET显像应用

说明书

技术领域：

本发明涉及一类新型¹⁸F标记取代喹唑啉类化合物及其制备方法和作为肿瘤的正电子发射断层显像(PET)分子探针的应用。

背景技术：

正电子发射断层显像(PET)是当今正快速发展的一种用于研究活体组织内物质代谢、受体结合、生化机理等生物过程的强有力的分子显像技术。如今，PET已经被普遍应用于肿瘤的早期诊断和术后评价，具有极大的研究价值和市场需要。

在PET显像常用的核素中，¹⁸F具有更长的半衰期(t_1/2＝110min)，且对组织具有较低的辐射剂量和较短射程，同时其类氢特性不会引起标记分子的空间结构发生明显改变。因此，对¹⁸F标记的PET显像剂的研究已成为当今PET分子显像研究的重要部分。

目前临床中使用的¹⁸F标记的肿瘤PET显像剂主要有¹⁸F-FDG、¹⁸F-FET、¹⁸F-FLT及¹⁸F-FMISO等，这些显像剂均能对某些肿瘤进行显像，并取得良好的显像效果其中¹⁸F-FDG是目前临床上应用最广的PET肿瘤显像剂，占临床所用PET肿瘤显像剂的95％以上。然而这些临床中已有的显像剂都在某些方面有一定的缺陷，如¹⁸F-FDG会产生假阳性、¹⁸F-FET只对脑肿瘤显像效果较好，等等。因此，开发一些新型肿瘤显像剂来弥补现有肿瘤显像剂的不足成为了一个亟待解决的问题

作为一类重要的杂环化合物，喹唑啉衍生物近年来在新型抗癌药物开发过程中得到了广泛的应用。其中，已有多个喹唑啉衍生物作为EGFR抑制剂(厄洛替尼，吉非替尼)以及JAK₃抑制剂(WHI P131)被应用于临床癌症的治疗。目前，关于标记的喹唑啉类衍生物的研究主要集中在其作为EGFR抑制剂显像方面的应用，这些研究大多取得了较好的结果，而关于标记的喹唑啉类衍生物作为JAK3抑制剂的研究国内外均鲜有报道。

因此，尝试对作为JAK3抑制剂的喹唑啉衍生物进行¹⁸F标记，寻找出一条合适的合成和标记路线，或能开发出一种性能优异的新型肿瘤PET显像剂。

发明内容：

第一、本发明提供了一类具有较高肿瘤摄取，和较好肿瘤特异性的新型¹⁸F标记喹唑啉衍生物，具有用作PET肿瘤显像剂的巨大潜力。结构如式A：

作为标准样品的¹⁹F取代标记前体的结构如式B：

其制备过程包括标记前体化合物的合成，¹⁹F取代标记前提化合物的合成和放射化学合成三部分，具体步骤如下：

一、标记前体化合物(式C)的合成部分：

合成路线如下(式D、式E)：

式D合成步骤：

1)3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯的合成

在单口圆底烧瓶中，加入150mL无水乙醇，0.3mol 3，4-二烷氧基苯甲酸，冰浴下缓慢滴入20mL浓硫酸，后升温回流8-10h。旋去溶剂，加入200mL蒸馏水，用K₂CO₃调节pH至中性。乙酸乙酯萃取(3×200mL)，旋干得白色固体，产率95-98％。

2)6-硝基-3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯的合成

将0.23mol 3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯溶于230mL醋酸中，维持体系温度在0-5℃，滴加60mL浓硝酸。30min后将体系升温至室温，继续反应24h。将反应液倒入1000mL水中，乙酸乙酯萃取(5×250mL)，合并有机相，分别用饱和NaHCO₃溶液(3x250mL)和饱和NaCl溶液(3x250mL)洗涤，NaSO₄干燥。活性炭脱色，旋去溶剂得油状物，产率95-98％。

3)6-氨基-3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯的合成

0.2mol 6-硝基-3，4-二烷氧基苯甲酸乙酯溶于250mL甲醇中，加入0.5g钯碳(10％)，通入氢气。12h后检测反应完全，抽滤出去钯碳。旋去溶剂，得油状物，直接用于下步反应。

4)6，7-二烷氧基喹唑啉4-酮的合成