[发明专利]作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物的1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪

说明书

本申请是申请号为200780022338.5，申请日为2007年6月15日，发明名称为“作为用于治疗认知损伤的、具有结合的对血清素再吸收、5-HT3和5-HT1A活性的化合物的1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪。

技术领域

本发明涉及这样的化合物，该化合物表现出血清素再吸收的抑制活性、并对血清素受体1A(5-HT_1A)和血清素受体3(5-HT₃)具有活性，并且该化合物可以以原样用于治疗CNS相关的疾病。

背景技术

选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)已经是多年来用于治疗某些CNS相关疾病(特别是抑郁、焦虑和社交恐惧症)的第一选择疗法，这是因为与之前使用的化合物(即，传统的三环化合物)相比，这些抑制剂是有效的、耐受性良好的并且具有有利的安全性。

但是，使用SSRI进行治疗性的治疗受到大量的非响应者的阻碍，所述的非响应者即为对SSRI治疗不产生响应或对SSRI治疗仅产生有限程度的响应的患者。此外，通常，SSRI治疗在治疗几个星期后才开始显示出效果。

为了避免SSRI治疗的这些缺点，精神病学家有时采用强化策略。例如，通过结合诸如碳酸锂或三碘化甲状腺素之类的情绪稳定剂或者通过平行采用电击疗法来强化抗抑郁剂的作用。

已知，抑制血清素转运蛋白(SERT)、以及对一种或多种血清素受体具有活性的这种结合是有利的。之前已经发现，血清素再吸收抑制剂与具有5-HT_2C拮抗作用或反向激动作用(化合物对5-HT_2C受体具有负效力)的化合物相结合会使最终区域中的5-HT(血清素)的水平大幅提高，如在微透析试验中测定的那样(参见专利文献WO 01/41701)。这在临床上可能意味着抗抑郁剂作用的起效更快，并且可能意味着血清再吸收抑制剂(SRI)的治疗作用得以强化或增强。

类似的，已经报道心得乐(其为一种5-HT_1A部分激动剂)与血清素再吸收抑制剂相结合会快速起效[Psych.Res.，125，81-86，2004]。

诸如抑郁、焦虑和精神分裂症之类的CNS相关疾病经常与诸如认知障碍或损伤之类的紊乱或功能障碍并存发生[Scand.J.Psych.，43，239-251，2002；Am.J.Psych，158，1722-1725，2001]。

推测有多种神经传递素与调节认知过程的神经元事件有关。具体而言，胆碱能体系在认知过程中起到重要作用，因此影响胆碱能体系的化合物可潜在地用于治疗认知损伤。已知，影响5-HT_1A受体和/或5-HT₃受体的化合物也影响了胆碱能体系，并且这些化合物可以以原样用于治疗认知损伤。

因此，预计发挥5-HT_1A和/或5-HT₃受体活性的化合物可用于治疗认知损伤。此外还发挥SERT活化作用的化合物可特别用于治疗抑郁症患者的认知损伤，这是因为这种化合物还提供了治疗抑郁症的快速起效作用。

WO 03/029232公开了例如化合物1-[2-(2，4-二甲基苯基-硫烷基)苯基]哌嗪(实施例1e所述)作为具有SERT活化作用的化合物。

发明内容

另人惊奇的是，本发明人发现1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基(sulfanyl))苯基]哌嗪发挥了SERT抑制作用、5-HT₃拮抗作用和5-HT_1A部分激动作用的结合作用。因此，在本发明的一个实施方案中，提供了化合物I及其可药用的盐，所提供的化合物I为1-[2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)苯基]哌嗪，条件是所述化合物并非为非晶体形式的游离碱。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物I在治疗中的用途。

在一个实施方案中，本发明提供了包含化合物I的药物组合物。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗方法，该方法包括向需要化合物I的患者给药有效量的化合物I。

在一个实施方案中，本发明提供了化合物I在药物制备中的用途。

附图说明

图1：晶体碱的XRPD。

图2：α型氢溴酸盐的XRPD。

图3：β型氢溴酸盐的XRPD。

图4：γ型氢溴酸盐的XRPD。

图5：氢溴酸盐半水合物的XRPD。

图6：乙酸乙酯溶剂化物与α型氢溴酸盐的混合物的XRPD。