[发明专利]一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种药物化合物及其制备方法，确切地说是一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法。

二、背景技术

癌症对人类健康和生命安全威胁极大。卫生部部长陈竺说，癌症已成为中国城市和农村居民的第一位死因。我国癌症发生率正处于快速上升期，每年癌症发病人数约260万，死亡180万人。癌症的发生和发展是一个极其复杂的过程，受到多种因素的影响。人口老龄化、农村城市化和城镇工业化进程的加剧，以及人类生活环境污染与破坏和人们不良的生活方式等因素，是癌症发病呈抛物线式上升的主要因素。我国的癌症患者数将随着人口的老年化和城市化而进一步增加。目前，癌症的治疗方法主要是外科疗法、放射疗法和化学疗法，各种治疗手段在实际应用中都还存在着一些问题。寻找无毒副作用且高效的新型抗癌药物是药物化学工作者的主要任务之一。

研究发现，肿瘤与胃泌素释放肽受体(gastrin releasing peptide receptor，GRPR)关系密切，并且在结肠癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌等肿瘤中均发现GRPR的异常表达，封闭GRPR信号通路可以有效的抑制肿瘤的生长。

文献报道的GRPR抑制剂大多数是肽类结构，根据结构修饰的方式分为六类，①P物质类似物；②[D-Phe¹²]bombesin类似物；③对bombesin的13-14或GRP的26-27进行修饰的类似物；④desMet14或GRP27类似物；⑤类肽，包括PD168368和PD 176252；⑥非肽，包括kuwanon G和kuwanon H。

据Terry W.Moody等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，474，21-29)报道，类肽GRPR抑制剂能抑制肺癌细胞增殖，其中PD 176252和PD 168368对人非小细胞肺癌细胞NCI-H1299的IC₅₀值分别为5和30μM，抑制效果较好。PD 168368和PD 176252结构式如下：

PD 168368                      PD 176252

酰腙类化合物是由酰肼与醛或酮缩合而成的一类席夫碱类化合物，其分子中由于同时含有氧原子与氮原子因而可以参与生物体中氢键的形成，增加受体之间的亲和性，进而可以抑制生物体内诸多生理化学过程，因此在医药、农药、材料和分析试剂等方面受到了广泛的关注。近年来，研究人员发现，酰腙类化合物具有抗菌、消炎和除草等多种生物活性，某些酰腙还具有抗癌作用。

2-(1H-咪唑-1-基)乙胺，是一种重要的药物中间体，如具有抑制γ-分泌酶作用的N-烷基磺胺类药物、具有多种药学活性的含氮稠杂环类和具有抗疟作用的Farnesyl蛋白转移酶抑制剂都含有该结构片段。

三、发明内容

本发明旨在提供一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法，所需解决的技术问题是遴选该化合物并确认其具有抗癌的活性。

本发明遴选的化合物是2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰腙衍生物以及2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰胺衍生物。

本发明具有抗癌活性的化合物，遴选为2-(4-取代苯基)乙酰胺基丙酰腙衍生物，其特征在于其结构由通式(I)表示：

通式(I)中R₁选自-NO₂、-F或-CH₃；

R₂选自苯基或3-吲哚基；

R₃选自

本发明具有抗癌活性化合物的制备方法，包括中间体的制备、分离与纯化，其特征在于：所述中间体的制备是L-苯丙氨酸或L-色氨酸在氯化亚砜的甲醇溶液中回流反应5-6小时制得中间体1，其中L-苯丙氨酸或L-色氨酸和氯化亚砜的摩尔比为1∶2；取代苯乙酸与草酰氯在CH₂Cl₂中于室温反应2-3小时得到中间体2，其中取代苯乙酸和草酰氯的摩尔比为1∶1.2；随后将中间体1和中间体2置于CH₂Cl₂中于室温反应4-8小时得到中间体3，其中中间体1和中间体2的摩尔比为1∶1.2；中间体3与水合肼在乙醇溶液中回流反应6-9小时得到中间体4，其中中间体3和水合肼的摩尔比为1∶3；最后中间体4与2-吡啶甲醛或对二甲氨基苯甲醛在乙醇溶液中回流反应2-3小时，中间体4与2-吡啶甲醛或对二甲氨基苯甲醛的摩尔比为1∶1.2，过滤、洗涤并干燥后得到目标产物；