[发明专利]硫酸头孢匹罗的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种第四代头孢菌素类抗生素的制备方法，尤其是涉及硫酸头孢匹罗的制备方法，属药物化学领域。

背景技术

头孢匹罗属于第四代头孢菌素类抗生素，头孢匹罗通常制备成硫酸盐，其化学名为：（6R,7R）-[（Z）-2-(2-氨基噻唑-4-基) -2-甲氧亚氨基乙酰氨基] -3-（6,7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎓-1-基-甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐。硫酸头孢匹罗1992年首先在墨西哥和瑞典上市，由于其超光谱的抗菌活性，现在已在全球二十几个国家上市。头孢匹罗结构中具有季胺盐两性离子的特征，有优越的透过细菌外膜作用，与青霉素结合蛋白亲和力高，通过阻碍细菌细胞壁的合成而起到抗菌作用。在临床上特别适用于中性粒细胞减少患者的感染、下呼吸道严重感染，败血症、上下尿道并发感染及皮肤和软组织感染。

目前头孢匹罗的合成路线主要有两种：1）7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与氨基噻肟酸衍生物发生酰化反应得到头孢噻肟，再与2,3-环戊烯并吡啶发生取代反应得到头孢匹罗。2) 7-氨基头孢烷酸（7-ACA）先与2,3-环戊烯并吡啶发生取代反应得到7-ACA的吡啶取代物（7-ACP），再和氨基噻肟酸或其活性物质发生酰化反应得到头孢匹罗。其中路线2合成路线长，操作复杂，反应条件苛刻,不利于大规模工业化生产；路线1中头孢噻肟与2,3-环戊烯并吡啶发生取代反应得到头孢匹罗的过程中，需用昂贵的硅试剂和碘化物，反应条件苛刻，致使其应用前景受到限制，因此开发出成本较低，且操作简便的头孢匹罗的合成路线对大规模工业化生产具有重要意义。

 

发明内容

本发明目的是提供一种改进的硫酸头孢匹罗（6R,7R）-[（Z）-2-(2-氨基噻唑-4-基) -2-甲氧亚氨基乙酰氨基] -3-（6,7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎓-1-基-甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐的合成方法，使其操作方便，合成路线简化，成本降低，适合工业化生产。 

为实现本发明目的，本发明以(6R,7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸（头孢噻肟）和2,3-环戊烯并吡啶为起始原料，通过取代反应和成盐反应得到硫酸头孢匹罗产品，合成路线如下：

具体通过以下步骤实现：

（1）、将头孢噻肟置于有机溶剂和水的混合溶剂中，加入碱和催化剂，搅拌溶解，然后加入2,3-环戊烯并吡啶反应，反应完成后，活性碳脱色，得到头孢匹罗溶液。

（2）、在步骤（1）所得头孢匹罗溶液中加入硫酸溶液进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗产品。

步骤（1）中所述的有机溶剂通常为丙酮、乙腈或二氧六环；有机溶剂和水的重量比为1:5-5:1；碱通常为碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺中的一种或两种以上的混合物；催化剂通常为NaI、KI、KSCN、NaSCN等；反应温度在-10-45℃之间；反应时间为1-6小时。

步骤（2）中所述的硫酸溶液的摩尔浓度为1摩尔/升—8摩尔/升；在成盐反应得到的溶液中滴加丙酮析晶，过滤，干燥得到硫酸头孢匹罗。

本发明以(6R,7R)-3-(乙酰氧基)甲基-7-2-氨基-4-噻唑基-(甲氧亚氨基)乙酰氨基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环4.2.0辛-2-烯-2-甲酸（头孢噻肟）为原料，经改进的合成工艺得到硫酸头孢匹罗。其中取代反应步骤中，实现了三步反应在同一反应器中连续进行，而且没有采用昂贵的硅试剂，降低了生产成本，合成工艺路线简单，操作方便，有利于工业化生产。

具体实施方式

为了更好地实施本发明，现举实施例对本发明作进一步说明，但实施例不是对本发明的限制。

实施例：（6R,7R）-[（Z）-2-(2-氨基噻唑-4-基) -2-甲氧亚氨基乙酰氨基] -3-（6,7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎓-1-基-甲基）-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐的制备