[发明专利]18元环大环化合物及其类似物

说明书

相关申请

本申请为2005年1月31日提交的、发明名称为“18元环大环化合物及其类似物”的PCT申请PCT/US2005/002887的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2007年8月24日，申请号为200580048715.3。

技术领域

本发明广泛地涉及称为Tiacumicins的18元环大环抗微生物剂，特别是R-Tiacumicin B或Tiacumicin B及其相关化合物。具体而言，基本上纯的R-Tiacumicin B作为治疗细菌感染的有效抗菌剂，特别是由艰难梭菌(Clostridium difficile)(C.difficile)、包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(S.aureus)和产气夹膜梭菌(Clostridium perfringens)(C.perfringens)产生的毒素引起的GI感染。

背景技术

大环化合物是一类重要的治疗用抗生素。这些化合物通常作为一类密切相关的生物同源物被生产。Tiacumicin是一系列18元环大环抗生素的总称，其大环上通过糖苷键结合一个或两个糖。其中七碳糖的各个位置被低级脂肪酸酯化。另一个糖(当其存在时)被全取代的苯甲酸--扁枝衣酸的异构体酯化。(液相色谱杂志(Journal of Liquid Chromatography)，1988，11：191-201)。

Tiacumicin是下面式I所示的含有18元环的一类相关化合物。

式I

目前，已经有几种不同的Tiacumicin得到鉴定，并根据R¹、R²和R³的特定取代模式，对其中的六种(Tiacumicin A-F)进行了定义(US专利4918174；抗生素杂志(J.Antibiotics)，1987，40：575-588)，如表1所示。

表1.Tiacumicin A-F中的取代基

已经用光谱和其它物理方法对Tiacumicin A-F进行表征。Tiacumicins的化学结构是基于光谱：UV-vis、IR、¹H和¹³C NMR确定的，见如抗生素杂志，1987，40：575-588。对表1的检查揭示这一类的某些成员在结构上是相关异构体和/或因存在或缺失某些基团而不同。其它成员在于它们的酯基不同。

Tiacumicins是由细菌(包括橙色指孢囊菌(Dactylosporangiumaurantiacum)hamdenensis亚种)产生的，此菌可得自ARS Patent Collectionof the Northern Regional Research Center，United States Department ofAgriculture，1815 North University Street，Peoria，IL61604，登记号NRRL18085。菌株AB 718C-41的特性在抗生素杂志，1987，40：567-574和US专利4918174中给出。

艰难梭菌性腹泻(CDAD)是一种以严重且疼痛性腹泻为特征的疾病。抗生素性腹泻(AAD)病例的约20％和抗生素性结肠炎(AAC)病例的大部分是由艰难梭菌引起的。这些疾病通常是由艰难梭菌、包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的金黄色葡萄球菌和产气夹膜梭菌(C.perfringens)产生的毒素引起的。AAD为卫生保健体系的主要经济负担，据保守估计美国医院花费超支为每年30-60亿美元。

群集于肠道的万古霉素耐药肠道球菌(VRE)为导致感染的常驻病原库，该菌还是与卫生保健费用和死亡率升高相关的主要医院病原体。VRE可以在感染艰难梭菌的患者中同时感染，或者更加经常在某些高风险患者中引起感染，这些患者包括血液病和肿瘤患者、重症监护病房中的患者和接受实体器官移植的患者。

甲氧西林耐药的葡萄球菌(如MRSA)在医院和社区环境中的患病率都在增加。葡萄球菌可在皮肤上或消化道和呼吸道内发现，但该菌可以感染开放性创伤和灼伤，并且可以使感染发展为严重的全身性感染。多药耐药葡萄球菌的出现(特别是在抗生素频繁使用且耐药生物的选择压力高的医院中)已被证明对于治疗这些患者而言是一种挑战。患者和医护人员皮肤上带有的MRSA促进了多药耐药生物的传播。