[发明专利]聚阳离子化合物及其用途

说明书

本申请是2005年6月15日递交的PCT国际申请PCT/US2005/021323于2006年12月14日进入中国国家阶段的中国专利申请号为200580019448.7、发明名称为“聚阳离子化合物及其用途”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的参照：本申请要求于2004年6月15日提交的，题目为“利用聚阳离子化合物调节血管发生”的美国临时申请系列第60/579,282号，其全部内容在此引入作为参考。

技术领域

本发明涉及新的聚阳离子化合物及其抑制血管发生的用途。

背景技术

血管发生是从已经存在的血管中发育新的血管。生理学上，血管发生确保成熟生物体的适当发育，准备卵子植入的子宫，并且在伤口愈合、骨折恢复以及妊娠的建立和维持中发挥重要作用。血管发生也与病理疾病相关，这些病理疾病与一些疾病状态如癌症、炎症和眼病相关。

血管发生或“新生血管形成”是受到前生成血管因子和抗生成血管因子的平衡的控制的多步骤过程。该过程的后面阶段涉及内皮细胞(EC)的增殖和组织成为管样结构。生长因子(例如成纤维生长因子2(FGF2)和血管内皮生长因子(VEGF))认为在促进内皮细胞生长和分化中是重要的参与者。内皮细胞是血管发生过程的关键组分，并且通过其细胞表面受体和细胞内信号转导机制对许多细胞因子做出反应。

血管发生的控制是复杂的过程，该过程涉及血管生长因子、细胞外基质粘附分子和代谢因子的原位释放。血管中的机械力也起作用。涉及新血管生长的内源生长因子的主要分类是成纤维生长因子(FGF)家族和血管内皮生长因子(VEGF)。促分裂原活化蛋白激酶(MAPK；ERK1/2)信号转导级联涉及在VEGF基因表达和血管内皮细胞分化的控制中。

如果在特定的时间，在一些条件下或特定组织中能够阻止毛细血管的生长和延长，许多疾病和不期望的病症能够受到预防或缓解。可被此处公开的本发明治疗的依赖血管发生的疾病是要求或诱导血管生长的那些疾病/病症。另一方面，在将要建立或延伸血管化作用情形下，例如，但不限于，中风、心脏病、溃疡、硬皮病和不育，促进血管生长是期望的。

已有提议对血管发生的抑制将是限制不受调节的血管生长的有效疗法，例如，在肿瘤生长中。如Folkman等人，Cancer Biology 3：89-96(1992)所建议，通过抑制内皮细胞对生成血管刺激的响应，可以实现对血管发生的抑制，其中描述了内皮细胞响应抑制剂的实例，例如血管生成抑制甾醇(angiostatic steroids)、真菌性衍生产物(例如烟曲霉素(fumagilin))、血小板因子4、血小板反应素、α-干扰素、维生素D类似物和D-青霉胺。对于其它建议的血管发生抑制剂，参见Blood等人，Bioch.Biophys.Acta 1032：89-118(1990)，Moses等人，Science 248：1408-1410(1990)，和美国专利第5,092,885、5,112,946、5,192,744和5,202,352号。

抑制不期望的血管发生过程可以提供对抗不适当或不期望血管发生的治疗性疗法和/或预防措施。相反的，促进血管发生过程可以提供对那些从血管发生中获益的疾病状态的治疗方法。此处公开的本发明的方面提供具有抗血管发生性质的两亲化合物，例如聚阳离子化合物。抑制血管发生的能力可以提供调节生成血管的疾病和/或病症的有效治疗工具。

发明内容

本发明的一个方面涉及有用于调节血管发生的聚阳离子化合物和包含聚阳离子化合物的组合物。

本发明的另一个方面涉及在需要的动物或人中调节血管发生的方法，包括给所述的动物给药治疗有效量的聚阳离子化合物。

本发明的其它方面还涉及在需要的动物或人中治疗或预防疾病或紊乱的方法，包括给所述的动物给药治疗有效量的聚阳离子化合物。

本发明的一个方面涉及一种抑制血管发生的化合物，其包含治疗有效量的聚阳离子化合物。

在一些实施方案中，聚阳离子化合物为芳香胺。

在一些实施方案中，芳香胺为：

在一些实施方案中，聚阳离子化合物为酰肼。

在一些实施方案中，聚阳离子化合物为杯芳烃(calixrene)。

在一些实施方案中，聚阳离子化合物为水杨酰胺。

本发明的另一个方面涉及一种在需求的动物中抑制血管发生的方法，其包含给药该动物治疗有效量的聚阳离子化合物。