[发明专利]一种含抗体模拟物的新型抗生素及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别涉及一种含抗体模拟物的新型抗生素及其制备方法与应用。

背景技术

自1944年青霉素等抗生素投入使用以来，不仅仅是脑膜炎双球菌，其它很多威胁生命的致病菌，如金葡球菌、肺炎链球菌、绿脓杆菌、结核杆菌都已对其产生了耐药性。据美国疾病控制中心(CDC)历年发表的有关报告预测，再过10年至20年，这些抗生素将可能完全失效。

目前常用的抗生素主要通过抑制细胞壁合成、抑制或干扰细菌的核酸和蛋白质代谢与合成途径来达到抗菌目的。然而这些抗菌方式容易诱导细菌发生突变而产生耐药性。因此人们一直在致力于开发新型的抗生素。模仿同种异株细菌之间互相杀伤的工作方式来开发新型抗生素是比较有前途的方向之一。自然界中有不少细菌毒素直接在细菌胞膜上形成离子通道来杀死细菌。其模式标本就是大肠杆菌分泌的一种细菌毒素-大肠菌素。其中大肠菌素Ia自1952年被Jacob发现之后，经过数代人的努力，1996年终于揭示了大肠菌素Ia在人工脂质双分子膜上所形成离子通道开放和关闭时的跨膜立体结构(Qiu et al，Major transmemebrane movement soociated with colicin Ia channel gating.J.Gen.Physiology，107：313-328(1996))，为在分子水平上设计和制备新型的抗菌素奠定了理论基础。

如上所述，大肠菌素是一种理想的离子通道抗生素原型，但野生型大肠菌素只能作用于同种异株的大肠杆菌，因此必需改变它的靶向性，才能使大肠菌素转而攻击其它致病菌；膜孔蛋白Porin是存在于细菌质膜的外膜、线粒体和叶绿体的外膜上的通道蛋白，它们允许较大的分子通过，，具有较强的免疫原性，能在宿主体内诱导出特异性的高水平的单抗，如能利用对抗细菌表面Porin蛋白的抗体作为原型，设计出具有更理想识别性能的抗体模拟物，用这个模拟物来改变大肠菌素的靶向性，应该是一种理想的抗生素开发方向。

发明内容

本发明针对上述领域的空白，提供一种的新型抗生素，该抗生素的杀菌能力是常用抗生素千倍以上，由于其作用机理特殊，因此致病菌很难产生耐药性，杀菌过程中不会伤害人体正常细胞。

一种含抗体模拟物的新型抗生素，由大肠菌素E1、Ia、Ib、A、B、N或其水性孔道结构域及共价连接在所述大肠菌素或其水性孔道结构域的肽链羧基端的抗体模拟物构成，所述抗体模拟物是由免疫球蛋白的V_HCDR1的羧基端连接V_HFR2的氨基端，V_HFR2的羧基端再连接V_LCDR的氨基端构成；所述免疫球蛋白特异性识别细菌膜孔蛋白。

所述细菌指脑膜炎双球菌，所述膜孔蛋白指脑膜炎双球菌表面的膜孔蛋白PorA。

所述免疫球蛋白指在具有PUBMED登录号为2MPA_H所记载的氨基酸序列的肽链与具有登录号为2MPA_L所记载的氨基酸序列的肽链共价结合而得的抗体蛋白。

所述大肠菌素为Ia。

一种肽链分子，其特征在于由大肠菌素E1、Ia、Ib、A、B、N或其水性孔道结构域的肽链及共价结合在其羧基端的抗体模拟物肽链连接而成，所述抗体模拟物肽链由免疫球蛋白的三个区域V_HCDR1、V_HFR2、V_LCDR3的肽链顺次以羧基端连接下一区域肽链的氨基端构成；所述免疫球蛋白特异性识别细菌膜孔蛋白。

所述肽链分子，具有Seq ID No.6所示氨基酸序列。

编码上述肽链分子的核苷酸序列。

所述核苷酸序列，如Seq ID No.5所示。

包含上述核苷酸序列的重组表达载体。

上述的新型抗生素的制备方法，指将上述的重组表达载体导入到表达系统中进行表达；分离纯化表达的多肽获得抗生素。

所述的新型抗生素在制备抗细菌药物中的应用。

所述抗细菌药物指抗脑膜炎双球菌、抗耐万古霉素肠球菌、抗耐甲氧西林金葡菌或抗多重耐药绿脓杆菌的药物。