[发明专利]2,2’,6,6’-四异丙基-4,4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚脂微球制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术

2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚(以下简称二联苯酚)是本公司新开发的一种能够对抗癫痫发作的化合物(中国专利CN101804043A二联苯酚及其衍生物在治疗癫痫药物中的应用)，其能够治疗全身性强直痉挛发作(大发作)、失神发作(小发作)、单纯部分性发作、复杂部分性发作(精神运动性发作)和植物神经性发作(间性发作)等多种癫痫症状。实验研究表明，二联苯酚对GABA受体具有很强的亲和力，并且具有GABA激动作用，还能拮抗NMDA受体，调节Ca²⁺通道的Ca²⁺内流，还对海人藻酸(kainic acid)引起的兴奋性毒性具有保护作用。研究还证实二联苯酚的抗氧化作用明显强于丙泊酚，具有较强的脑保护作用。尤其重要的是二联苯酚并不会导致患者意识丧失，因此对治疗各种不同类型的癫痫患者具有重要的临床应用价值。

但是二联苯酚为脂溶性极强的化合物，难溶于水。曾有研究使用环糊精、tween80、V_C、DMSO等表面活性剂助溶或增溶，均很难达到理想效果，从而影响其发挥药效，限制其临床应用。本发明以脂微球作为二联苯酚递药体系，不仅解决了二联苯酚难溶于水的缺点，还可以使药物选择性地在病变部位聚积，将治疗药物最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区浓度超出传统制剂的数倍甚至数百倍，提高了治疗效果。同时药物在正常组织分布量极少，药物的毒副作用和不良反应明显减轻，达到高效低毒的效果。目前，国内外有关二联苯酚脂微球制剂报道尚未见到。因此，如何针对二联苯酚的特殊理化性质设计合理制剂配方，以制备出安全、稳定、有效的二联苯酚脂微球制剂是本发明需要解决的问题。

本发明提供一种二联苯酚脂微球制剂及其制备方法，本发明针对二联苯酚易氧化的性质特别加入0.5～1％的抗氧化剂，尤其是抗氧化能力极强易溶于油相的维生素E，保证药物在制剂中的稳定性；本发明仅采用磷脂类乳化剂，其用量只占到1～1.5％，不含助溶剂，避免产生溶血现象及血栓炎性物质；另外本发明采用的乳化剂来源于动物胚胎蛋黄的蛋黄卵磷脂，更有利于人体吸收，更安全。

发明内容

本发明的技术方案提供了一种2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚脂微球制剂，同时还提供了该脂微球制剂的制备方法。

本发明所述的脂微球制剂由活性成分2，2’，6，6’-四异丙基-4，4’-二联苯酚(以下简称二联苯酚)，注射用油，乳化剂，和注射用水加工而成。具体为：二联苯酚0.1～3％、注射用油为10～30％、乳化剂1～1.5％，抗氧化剂0.5～1％，附加剂0～5％，其余为注射用水。其中单位为重量百分比。

其中所述二联苯酚的化学结构式分别为：

其中所述的注射用油为大豆油、中链油、沙棘油、茶油中得一种或几种；

其中所述的乳化剂为大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、人工合成磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种或几种；

其中所述的抗氧化剂为维生素E、抗坏血酸、亚硫酸氢钠中的一种或几种；

其中所述的附加剂为pH调节剂、等渗调节剂、或络合剂中的一种或几种；所述的pH调节剂为盐酸或氢氧化钠，所述的等渗调节剂为甘油，所述的络合剂为EDTA，按注射剂组成重量百分比计，含量分别为0.01～1％，0.1～2.5％，0.01～1％；

优选的，本发明所述脂微球制剂，含有以下成分：

每100ml脂微球制剂中含二联苯酚1000mg、大豆油10g、注射用蛋黄卵磷脂1.2g，维生素E1g，甘油2.5g，EDTA 0.5g，其余为注射用水。

其他优选的，本发明所述的脂微球制剂配方组成在实施例中；

本发明的另一个目的在于提供二联苯酚脂微球制剂的制备方法。

本发明所述的制备方法，包括以下步骤：

(1)在70℃水浴及氮气保护下，用注射用油将乳化剂完全溶解，加入抗氧化剂搅拌溶解，然后加入二联苯酚，加热搅拌使其溶解，得油相；

(2)将等渗调节剂、络合剂溶解于注射用水中，得水相；

(3)将油相缓慢地加入水相中，同时氮气保护下进行剪切5min，得到初乳；

(4)将制备好的初乳，用高压均质机进行均质，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115℃高压灭菌，即可。