[发明专利]制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法

说明书

描述

本发明涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法。本发明还涉及用于制备在高磷酸盐血症的治疗中使用且具有良好的流动性、低孔隙度和/或7至9的溶胀指数的司维拉姆或其药学上可接受的盐(优选为盐酸盐或碳酸盐)的方法。

发明领域

高磷酸盐血症通常伴随与肾功能不全相关的疾病，肾功能不全是与肾脏功能的进行性丧失有关的越发分布广泛的慢性病症，肾脏功能的进行性丧失通常并发其他疾病过程，如糖尿病和心血管疾病。特别是当高磷酸盐血症长期存在时，导致磷和钙代谢的严重异常，引起软组织钙化，所述软组织例如关节、肺、眼、血管、动脉等等。

高磷酸盐血症一般用磷酸基结合剂如阴离子交换聚合物治疗。这些聚合物导致血液磷酸盐水平的下降而不增加其他临床上不期望的化合物的吸收。交联的聚烯丙基胺例如司维拉姆是在高磷酸盐血症的治疗中广泛使用的阴离子交换聚合物。司维拉姆是与表氯醇交联的聚烯丙基胺，起初作为盐酸盐出售，而最近作为碳酸盐出售。碳酸司维拉姆具有与盐酸司维拉姆相似的效力但更好地被患者耐受。司维拉姆是结构式(I)，

和经验式(Ia)的化合物：

[(C₃H₇N)_a+b(C₉H₁₇N₂O)_c]_m

其中：

-a+b∶c＝9∶1；

-m是整数。

其被描述于欧洲专利EP716606B1并在名称(碳酸司维拉姆)和(盐酸司维拉姆)下出售。

很少的文件描述司维拉姆的制备。

欧洲专利EP716606B1描述了通过在存在引发剂的情况下聚合烯丙基胺以及随后与表氯醇交联制备盐酸司维拉姆。

欧洲专利EP1175451B1描述了通过使聚烯丙基胺与交联剂如表氯醇或1，3-二氯-2-丙醇在碱性环境下、在水中以及在与水混溶的溶剂中反应来制备司维拉姆。

专利申请WO2009/010531描述了通过使烯丙基胺与作为交联剂的1，3-二-烯丙基氨基-2-丙醇反应来制备司维拉姆。

专利申请WO2009/125433描述了通过使聚烯丙基胺碳酸盐与表氯醇任选地在存在乳化剂和/或表面活性剂的情况下交联来制备碳酸司维拉姆。通过聚烯丙基胺盐酸盐的碱性处理以及与碳酸盐源的后续反应获得聚烯丙基胺碳酸盐。

专利申请WO2001/18073描述了仅几个步骤后获得低粘结性司维拉姆的制备，所述几个步骤提供了聚烯丙基胺水溶液与交联剂如表氯醇的反应、在存在表面活性剂的情况下用醇/水溶液洗涤水溶液、交联的聚合物的干燥、磨碎及最后筛分。

专利申请WO 01/05408描述了聚烯丙基胺与“改性剂”反应以制备聚烯丙基胺衍生物，其中胺基团的氮原子与改性剂的疏水取代基结合。特别地，WO 01/05408描述了缩水甘油作为改性剂的用途。然而，聚烯丙基胺与缩水甘油的反应没有使聚烯丙基胺交联，如本申请的比较实施例6所示。

因此对可重复的、可容易被工业化、没有使用毒性试剂并允许直接产生具有良好流动性和/或低孔隙度的交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐而没有另外的工艺步骤诸如例如，磨碎、冷冻干燥或喷雾干燥的制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法仍存有需求。

发明概述

现在出人意料地发现交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐可通过简单方法生产，该简单方法可在工业水平上使用来生产大量产物而不使用毒性试剂且没有另外的工艺步骤。

本发明因而涉及用于制备交联的聚烯丙基胺或其药学上可接受的盐的方法，该方法包括以下步骤：

a)式(II)的烯丙基胺

在存在自由基引发剂的情况下、在酸环境中、在极性溶剂或极性溶剂的混合物中聚合以产生聚烯丙基胺；

b)在碱性环境中，在极性溶剂或极性溶剂的混合物中，用式(III)的交联剂交联步骤a)中获得的聚烯丙基胺以产生聚合物

其中R是C₁-C₆烷基，或任选地被一个或多个烷基和/或电子吸引体基团取代的芳基；

c)使步骤b)中获得的聚合物成盐，优选地用药学上可接受的盐成盐；和

d)步骤c)中获得的成盐聚合物任选地转化为另一种药学上可接受的盐。

本发明另一方面涉及司维拉姆或其药学上可接受的盐、优选盐酸盐或碳酸盐的制备。