[发明专利]水溶性AIE发光剂及其在检测和延迟淀粉样蛋白质的淀粉样纤维化中的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2011年1月31日提交的美国临时申请第61/457,207和2012年1月27日提交的美国部分继续申请13/359,514的优先权权益，所述申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及一种水溶性聚集诱导发光(AIE，Aggregation-Induced Emission)发光剂及其在检测和延迟蛋白质的淀粉样纤维化中的用途。

背景技术

蛋白质功能依赖于正确的蛋白质折叠。在真核细胞中，许多新合成的蛋白质被转移入内质网中，在那里它们在一系列分子伴侣和折叠催化剂的帮助下折叠成正确的三维结构(K.Lindorff-Larsen，P.E.Paci，M.Vendruscolo和C.M.Dobson，Trends Biochem.Sci.，2005，30，13)。在这个过程中，不正确折叠的蛋白质将由质量控制机构检测到，然后在细胞质中通过蛋白酶体降解。质量控制过程的失效可导致蛋白质错误折叠和聚集(P.J.Muchowski，Neuron，2002，35，9)。蛋白质聚集成淀粉样原纤维被认为是许多神经变性疾病(包括阿尔兹海默病、帕金森病、朊病毒病和亨廷顿病)的病理学标志(C.M.Dobson，Nature，2003，426，884)。

胰岛素、淀粉样蛋白β肽、溶菌酶、tau蛋白、α-突触核蛋白、PrP和含多谷氨酰胺的蛋白质是常见的经历原纤维形成的蛋白质。其中，胰岛素被认为是淀粉样纤维化的模型(M.I.Ivanova，S.A.Sievers，M.R.Sawaya，J.S.Wall和D.Eisenberg，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2009，106，18990)。在糖尿病患者经常注射胰岛素的部位已经发现胰岛素的淀粉样原纤维(F.E.Dische，C.Wernstedt，G.T.Westermark，P.Westermark，M.B.Pepys，J.A.Rennie，S.G.Gilbey和P.J.Watkins，Diabetologia，1988，31，158)。近来，来自帕金森病患者的血清样品被报道显示出对胰岛素寡聚物和原纤维的自身免疫应答，这表明胰岛素聚集也可能与该疾病有关(K.R.Wilhelm，K.Yanamandra，M.A.Gruden，V.Zamotin，M.Malisauskas，V.Casaite，A.Darinskas，L.Forsgren和L.A.Morozova-Roche，Eur.J.Neurology，2007，14，327)。而且，胰岛素原纤维形成已经成为用于糖尿病治疗的胰岛素的输送和长期储存的障碍(S.Frokjaer和D.E.Otzen，Nat.Rev.Drug Discovery，2005，4，298)。了解胰岛素聚集的分子基础对于淀粉样化过程的建模以及用于糖尿病治疗的输送系统的改善具有重要意义。

胰岛素是一种具有51个残基的激素，其天然形式呈现为基本螺旋的结构(T.L.Blundell，J.F.Cutfield，G.G.Dodson，E.Dodson，D.C.Hodgkin和D.Mercola，Biochem.J.，1971，125，50P)。在生理条件下，胰岛素主要以锌配位六聚体存在。在体外，胰岛素在某些失稳条件(例如升高的温度、低pH、增加的离子强度以及暴露于疏水表面)下可形成淀粉样原纤维(J.Brange，L.Andersen，E.D.Laursen，G.Meyn和E.Rasmussen，J.Pharm.Sci.，1997，86，517)。分子间疏水相互作用或静电吸引是否是胰岛素原纤维形成的驱动力尚无定论(K.Giger，R.P.Vanam，E.Seyrek和P.L.Dubin，Biomacromolecules，2008，9，2338)。然而，通常认为天然结合态(二聚体、四聚体和六聚体)解离成单体是原纤维形成的先决条件(L.Nielsen，R.Khurana，A.Coats，S.Frokjaer，J.Brange，S.Vyas，V.N.Uversky和A.L.Fink，Biochemistry，2001，40，6036)。单体进行部分解折叠，形成中间态，其中它们再结合成稳定的纤维性淀粉样聚集体(L.Skora，S.Becker和M.Zweckstetter，J.Am.Chem.Soc.，2010，132，9223)。