[发明专利]一类防治心、脑血管疾病的前体药物

说明书

技术领域

本发明涉及一类防治心、脑血管疾病的前体药物，属于医药技术领域。

背景技术

世界卫生组织最新的流行病学调查显示，心脑血管疾病死亡的人数位居第一位。可见，研发高效低毒的预防和治疗心脑血管疾病的药物具有重要意义。

临床上，外源性的自由基清除剂被用于心脑血管病的治疗。丹参素属于多酚类自由基清除剂，丹参素对心肌和脑组织具有保护作用；具有缩小心肌及脑组织梗死范围、减轻病程的作用；具有抗动脉粥样硬化及降血脂作用；可预防脑血栓的发生。另一方面，心脑组织缺血时可引起细胞内Ca²⁺浓度的增高，Mg²⁺可以阻止Ca²⁺向细胞内流入，应用镁剂可以减轻心脑血管损伤。发明人研究证明丹参素镁是一种的防治心、脑血管疾病的有效结构。但是，丹参素分子中的两个酚羟基，光照会加速氧化过程。

本发明公开了一类保护了酚羟基的丹参素镁衍生物，成为一类丹参素镁的前药，它的优点是稳定性和亲酯性更好。

发明内容

本发明的目的是提供一种防治心、脑血管疾病的前体药物及其合成方法，初步药效结果显示这类药物对心脑血管损伤具有防治作用。

本发明的实现过程如下： 

 式（I）所示的酰基化丹参素镁盐， 

，

。

一种优选的方案是，R₁和R₂为CH₃CO-。

当R₁和R₂为CH₃CO-，其质谱M/Z为671.43； ¹H-NMR（ppm）为7.07-7.34（6H，Ar-H），5.18（2H，-CH），2.94-3.12（4H，-CH2），2.28（12H，-CH3），2.21（6H，-CH3）；使用EDTA滴定Mg²⁺，质量百分含量为3.57～3.59%；其X-射线衍射在22.99、26.74、32.68、40.31、46.87、52.81和58.30 度的2θ处包含强度大于其它峰的特征峰。

上述酰基化丹参素镁盐的制备方法1：丹参素钠在高氯酸催化下，与相应酸酐或酰卤反应得酰基化丹参素，酰基化丹参素用碱调节pH 6-9条件下滴加氯化镁溶液得酰基化丹参素镁盐。

上述酰基化丹参素镁盐的制备方法2：丹参素钠与相应羧酸在缩合剂存在下得到酰基化丹参素，酰基化丹参素用碱调节pH 6-9条件下滴加氯化镁溶液，得酰基化丹参素镁盐，所述缩合剂为1,3-二环己基碳二亚胺（DCC），1,3-二异丙基碳二亚胺（DIC）或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)。

所述碱是碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氨水。

具体来说，合成方法1：丹参素钠在高氯酸催化下，用酸酐（或酰卤）反应得化合物1， 1用碱调节pH 6-9条件下滴加氯化镁溶液，得镁盐2。重结晶或柱层析纯化。反应主要线路如下（以乙酸酐为例）：

合成方法2：丹参素钠与羧酸(以苯甲酸为例)在缩合剂存在下，得到化合物3， 3用碱调节pH 6-9条件下滴加氯化镁溶液，得镁盐4。重结晶或柱层析纯化。反应主要线路(以苯甲酸为例)如下：

缩合剂为1,3-二环己基碳二亚胺（DCC），1,3-二异丙基碳二亚胺（DIC）或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)。碱可以是碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氨水等。

附图说明

图1为AcDSS质谱图；

图2为AcDSS-Mg质谱图；

图3为AcDSS-Mg 的X射线粉末衍射图谱；

图4为AcDSS的IR图谱。

具体实施方式

实施例1：

化合物1的合成