[发明专利]稳定的无定型5-甲基四氢叶酸盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物晶型领域，具体涉及稳定的5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法和用途。 

背景技术

5-甲基四氢叶酸最早是在1959年由Donaldson等从马肝中以钡盐的形式分离出来，命名为Prefolic–A，并于1961年用化学方法进行了合成（K.O.Donaldson et al.，Fed.Proc，（1961），20,453）。 

5-甲基四氢叶酸是叶酸最具生物活性和功能的形式，比普通叶酸更容易吸收。5-甲基四氢叶酸含有两个不对称中心,通常在5,6位双键加氢时,在6位形成光学活性碳原子，以外消旋(6R,S)形式存在,而(6S)形式是5-甲基四氢叶酸以自然形式存在的惟一形式,是在人体中具有活性的成分。因此普通叶酸必须转换为(6S)形式的5-甲基叶酸才能参与两个主要代谢途径：甲基化过程及DNA合成。 

5-甲基四氢叶酸的化学名称为N-[4-[[(2-氨基-1,4,5,6,7,8-六氢-4-氧-5-甲基-6-喋啶基)甲基]氨基]苯甲酰]-L-谷氨酸，简称5MTHF。结构式如式I所示： 

固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定型。晶型与无定型相比，晶型具有更高的纯度，更符合产业上的需求。晶型是药物化合物的一个重要理化性质，晶胞内分子在空间构型、构象与排列上的不同,使其溶解性和溶出速率 不同,直接影响制剂在体内的吸收、分布、排泄和代谢,最终因生物利用度不同而导致临床药效的差异。因此药物的晶型对于药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于5-甲基四氢叶酸而言，本领域存在着这样的需求：适于工业化规模生产、理化性能优异的晶型。 

发明内容

发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现能够获得一种稳定的5-甲基四氢叶酸晶型。 

本发明旨在提供一种稳定的(6S)-和(6R,S)-5-甲基四氢叶酸晶型及其制备方法。 

本发明的另一个目的是提供上述稳定的(6S)-和(6R,S)-5-甲基四氢叶酸晶型的药物组合物及其用途。 

本发明的目的可以通过以下措施达到： 

一种稳定的(6S)-5-甲基四氢叶酸晶型，该晶型的X-射线衍射图谱的2θ角至少在14.7±0.2、15.2±0.2、19.6±0.2、21.9±0.2、24.0±0.2、29.2±0.2处有衍射峰，进一步地，该晶型粉末X-射线衍射测量（XRD）时呈现出锐普，晶型的选择性2θ角在11.5±0.2、14.7±0.2、15.2±0.2、17.1±0.2、19.6±0.2、21.9±0.2、24.0±0.2、29.2±0.2、30.1±0.2处具特征峰。该晶型的X-射线衍射图基本上如图1。 

另一种一种稳定的(6R,S)-5-甲基四氢叶酸晶型，该晶型的X-射线衍射图谱的2θ角至少在10.1±0.2、13.9±0.2、16.9±0.2、19.7±0.2、22.5±0.2、24.1±0.2处有衍射峰。进一步地，该晶型粉末X-射线衍射测量（XRD）时呈现出锐普，晶型的选择性2θ角在9.7±0.2、10.1±0.2、13.9±0.2、16.9±0.2、19.7±0.2、22.5±0.2、24.1±0.2、26.0±0.2、27.2±0.2处优具特征峰。该晶型的X-射线衍射图基本上如图2。 

众所周知5-甲基四氢叶酸非常的不稳定，特别是对氧非常敏感，因此很难制得和保持足够的纯度以用作药物活性成分和食品添加剂。但本发明发现的上述足够稳定的5-甲基四氢叶酸晶型，这些5-甲基四氢叶酸晶型具有≥98%的纯度，同时具有很高的稳定性，在室温25℃，相对湿度为60%的空气中，将其存放6个月后，相对于原始数据到达了前所未有的≥97%的纯度，而且不吸湿。 

本发明提供了一种上述5-甲基四氢叶酸晶型的制备方法，包括如下步骤： 

a）将(6S)-5-甲基四氢叶酸盐、(6R,S)-5-甲基四氢叶酸盐、或无定型(6S)-5-甲基四氢叶酸或无定型(6R,S)-5-甲基四氢叶酸溶于适当的溶剂中； 

b）用酸调节溶液pH值至0.5-6.0； 

c）析晶，分离出晶体。 

在上述方法的步骤a）中，(6S)-5-甲基四氢叶酸盐或(6R,S)-5-甲基四氢叶酸盐为药学上可接受的盐，可选自(6S)-5-甲基四氢叶酸或(6R,S)-5-甲基四氢叶酸的钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、钡盐、铵盐、锌盐、D-葡萄糖胺盐、D-半乳糖胺盐或一甲胺盐，特别优选钙盐。