[发明专利]一种制备特异单体丹参素衍生物的方法及其在制药中的用途

说明书

技术领域

本发明属中药制药领域，涉及中草药丹参中的特异单体丹参素衍生物的不对称合成方法及其在制药中的应用，尤其涉及制得的特异单体丹参素衍生物在制备防治神经退行性相关疾病药物中的用途。

背景技术

神经退行性疾病(Neurodegenerative disease)是大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。现有技术公开了大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动、处理感觉信息、并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般不再生，所以过度的损害可能是毁灭性的、不可逆转的。研究证实，神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，导致功能障碍。

丹参为双子叶植物唇形科鼠尾草属植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的干燥根及根茎。出于《神农本草经》，生于山坡草地林边道旁，或疏林干燥地上。性味苦，微寒。归心、肝经。功效主要有活血调经，祛瘀止痛，凉血消痈，清心除烦，养血安神。

丹参素(Danshensu，化学名：(R)-(+)-3-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基丙酸)作为丹参中的有效成分之一，其抗氧化、抗凋亡的作用也有相关报道，但是其作用效果不明显、结构不稳定以及作用机制不明确的问题有待进一步的改进和研究。

已有研究表明，氧化应激在神经退行性疾病的发生和发展中扮演了重要的角色。L-半胱氨酸为人体内源性的氨基酸，无毒、稳定并可通过体内γ-胱硫醚分解酶和β-胱硫醚合成酶代谢释放内源性H₂S。近年来研究已证实内源性H₂S具有多种重要的生理功能，在调节血管舒张功能及血管重建中均居于重要地位，被认为是继NO和CO之后发现的又一种新型神经调节因子和信号传递因子。

发明内容

本发明的目的是提供中草药丹参中特异单体丹参素衍生物的合成方法。

本发明的进一步目的是提供制得的特异单体丹参素衍生物在制备药物中的新用途，尤其涉及该特异单体丹参素衍生物在制备防治神经退行性疾病相关病的药物中的应用。

本发明对丹参素进行结构改造，合成了丹参素及其对映异构体与具有明显抗氧化作用的L-半胱氨酸通过酰胺键结合的互联体前药。

本发明的互联体前药中，丹参素与L-半胱氨酸衍生物的结合体既能将不稳定的结构因素(两个酚羟基)保护起来、提高脂溶性，又能分别释放药物活性成分，通过协同作用增强活性。本发明的新合成的丹参素衍生物对过氧化氢诱导的神经细胞有保护作用，可进一步制备新的治疗神经退行性疾病的药物。

本发明的丹参素衍生物具有下式(I)的结构特征：

其中，R¹、R²、R³为低级酰基或烃基，R⁴为低级烃基，如甲叉基、甲基、乙基、丙基、异丙基、苄基、乙酰基、丙酰基或苯甲酰基等。

本发明中，上述化合物通过如下反应流程制备合成：

本发明中，优选的丹参素衍生物的代表化合物，是下式结构的化合物(2R，2’R)-3-苄硫基-2-[2-乙酰氧基-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙酰氨基]丙酸甲酯(1)，化合物(2R，2’S)-3-苄硫基-2-[2-乙酰氧基-3-(3，4-二乙酰氧基苯基)丙酰氨基]丙酸甲酯(2)，及其非对映异构体混合物(3)，

本发明中，代表化合物(1)，(2)及(3)的制备方法为，从3，4-二羟基苯甲醛(4)和乙酰甘氨酸(5)出发，通过如下反应流程制备合成：

本发明提供了所制得的丹参素衍生物的对过氧化氢诱导的神经细胞有保护作用。