[发明专利]药物制剂及其在治疗女性性功能障碍中的应用

说明书

本申请是申请日为2005年5月11日、申请号为200580018927.7且名称为“药物制剂及其在治疗女性性功能障碍中的应用”的发明申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及女性性功能障碍的领域。特别涉及睾酮(睾丸激素，testosterone)或其类似物与PDE5抑制剂(如西地那非(sildenafil)、伐地那非(vardenafil)或他达那非(tadalafil))的组合对患有女性性功能障碍(如女性性唤起障碍(FSAD)或女性性欲障碍(FSDD))的女性性健康的影响。

背景技术

女性性功能障碍(FSD)是指各种性功能的机能失调或损伤，包括缺乏对性行为的兴趣、达到或保持性兴奋的多次失败、经过充分唤起而不能达到高潮。最近的研究表明，在美国43％的妇女有性功能障碍¹。低性欲(患病率22％)和性唤起问题(患病率14％)属于妇女性功能障碍中最普通的类型。这些分类很方便地为研究人员与医疗学家提供了可用的定义和可接受的专门词汇。然而，假设这些病症完全相互独立可能是不正确的。病例研究和流行病学研究都证实这些病症可重叠并且可以相互依存。在部分病例中，有可能确定为导致其他病症的主要病症，但在许多病例中，这或许是不可能的。

对于女性性功能障碍的治疗，已经提出和使用了大量具有或高或低成功度的不同治疗法。这些治疗法或者没有完全成功或者副作用很难被接受。本发明提供了新的治疗物质的组合，以特殊的剂量(配药)方案给药，其中组合是有效的并且没有严重的副作用。

发明内容

因此，本发明提供了PDE5抑制剂和睾酮或其类似物的组合在制备用于治疗女性性功能障碍药物中的应用。根据本发明，尽管并不想受限于理论，但是需要对中枢神经系统和外围系统的作用，由此由睾酮或其类似物(具有同种活性)给中枢系统提供信号并且由PDE5抑制剂提供外围信号。根据本发明，游离睾酮的浓度(水平)应为至少约0.010nmol/L的游离睾酮峰值血浆浓度，这通常在给予睾酮后约20分钟产生。根据本发明，至少0.010nmol/L的游离睾酮峰值血浆浓度的效用将在大致与PDE5抑制剂的效用的同时达到。对于最佳效用，希望两种化合物的峰值效用同时发生。然而，即使峰值效用仅仅是部分重叠的，但这仍然会产生希望的效用(治疗FSD)。对于睾酮(或类似物)的效用存在约3～6(更具体地约3～4.5)小时，尤其是约4小时的时间迟滞。诸如伐地那非和西地那非的PDE5抑制剂通常在给药后约1小时达到其峰值血浆浓度(对于西地那非应为至少35ng/ml、对于伐地那非为2μg/L以及对于他达那非为40μg/L)，因此，这两种药物优选作为具有关于给药的说明书的药盒(套药包，kit)加以提供、或被包装在一个胶囊或对于两种化合物具有差异释放性质的处方(配方，formula)中。

血液循环中睾酮通常被SHBG(类固醇激素结合球蛋白)和白蛋白结合。存在如本发明中所定义的睾酮峰值血浆浓度并且被计算为游离睾酮是很重要的，所以一部分没有被白蛋白和SHBG结合。因此给予的睾酮剂量应该足够高以使白蛋白和SHBG饱和(即，睾酮的浓度必须足够高以克服睾酮全部被SHBG和白蛋白结合)，或者必须设计另一种避免结合至白蛋白或SHBG的方式，如使用针对SHBG上的睾酮结合位点的竞争物。

睾酮优选以制剂形式给予，其中在给药患者的血液循环中存在短期高峰。因此，本发明提供了一种应用，其中睾酮或其类似物以舌下制剂的形式提供，优选包含环糊精作为载体的舌下剂型。这样的剂型的典型实例是以羟丙基-β环糊精给予的，但是其它β环糊精和其它常用赋形剂、稀释剂等都属于本领域技术人员制备包含睾酮及其类似物的制剂的知识范围，这种制剂在一个短发作期内释放基本上所有的睾酮。所述发作期一般是在给药后的一个短时间间隔内(例如，60～120s内，更优选60s内)，在大约15～20min之后产生睾酮血液峰值浓度。在优选的具体实施方式中，药物被设计用于舌下给药，甚至更优选所述组合物包含环糊精例如羟丙基-β环糊精。所配制的睾酮样品(对于0.5mg睾酮)的典型实例由0.5mg睾酮、5mg羟丙基-β环糊精(载体)、5mg乙醇和5mL水组成，但是这些物质中每一种的量可以为更高或更低。