[发明专利]用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种奥美拉唑制剂制备的一种新方法，具体地说是一种用乳化溶剂扩散法制备奥美拉唑缓释微球的制备方法。

背景技术

胃和十二指肠粘膜具有天然的抵御胃酸和胃蛋白酶侵蚀的完善机制，但是当有幽门螺杆菌及非甾体抗炎药对其损害时，导致消化性溃疡病发生。奥美拉唑是第一个应用临床的质子泵抑制剂，是目前治疗消化性溃疡的首选药物之一。奥美拉唑经肠道吸收后，进入血液，由于其为弱碱性，所以很快就被吸收到壁细胞分泌小管的高酸环境中与酸结合，形成有活性的物质次磺酰胺，与质子泵H⁺-K⁺-ATP酶的二个巯基(-SH)基团发生不可逆的结合，抑制了酶的活性。

研究表明：清晨餐前30分钟服药最佳，因进食后兴奋期激活壁细胞内有大量“活性泵”与奥美拉唑吸收峰相平行，抑酸作用最强。在奥美拉唑治疗失败的病人中有75%存在“夜间酸突破，即晚上10时至次日5时胃内pH<4持续60分钟以上，夜间pH>4的时间占51%，而睡前加服20mg奥美拉唑可使胃酸分泌量大大减少，更利于胃粘膜修复和溃疡愈合。

奥美拉唑半衰期较短，稳定性差，在酸性和中性介质中不稳定，当pH<4时，半衰期小于10分钟。如果不解决这个问题，临床使用时需要多次给药，这给长期用药的患者带来很大的不便，而且药效也极差。在动物和人体实验中显示奥美拉唑容易从肠道内吸收。当前，口服药物制剂仍是主要给药剂型之一。

经过文献调研，现有奥美拉唑微丸制备多采用的制备工艺：首先利用离心式包衣造粒机或挤出滚圆机或流化床包衣制粒来制备空白丸芯，然后采用包衣来增加制剂的稳定性。这些制备工艺存在的最大问题是空白丸芯的制备增加了辅料的用量，主药不能与辅料混合物直接制丸。挤出滚圆工艺有诸多问题，对粘度大、流动性差的物料难以制成微丸，清洗困难。流化床包衣工艺中影响衣膜性质的关键因素很多，除聚合物的用量外，主要是衣膜温度和喷枪压力很难控制。同时采用颗粒包衣技术，生产过程复杂，操作可控性差。

奥美拉唑吸收到体循环中的程度受到其从药物制剂中释放的速度影响。乳化溶剂扩散法的特点是药物溶液先在液相中形成乳滴，随乳滴中溶剂扩散至不良溶剂中，药物析出结晶固化，固化后颗粒为球形。采用乳化溶剂扩散法和固体分散技术相结合，能够从一定程度上改善奥美拉唑的溶出速度和溶解度，进而提高难溶性药物的生物利用度，这是上述其它微丸制备法所不能够达到的，而且制备工艺简单，不需对微球进行多次包衣。采用乳化溶剂扩散法与固体分散技术相结合，制备的微球具有首次药物释放量较大，同时又具备缓释的效果。

发明内容

本发明以丙烯酸树脂（Eudragit RSPO）和乙基纤维素（EC）为载体，以微粉硅胶为分散剂，以氧化镁为稳定剂，利用乳化溶剂挥发法和固体分散技术相结合，改善药物奥美拉唑的体内释药特征，减小药物的副作用。  

   奥美拉唑在酸性条件下不稳定，本发明通过在一步制粒过程中添加抗酸剂来增强药物的稳定性。抗酸剂的选择方案为：

选用氢氧化钠、氧化镁、三氧化二铝作为抗酸剂，加入量为主药的一半，固定其他处方工艺因素，考察不同抗酸剂对奥美拉唑微球稳定性及外观、收率的影响。

表1 不同碱性物质对微球收率及外观影响