[发明专利]一种L-肌肽的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物制备技术领域，具体涉及一种L-肌肽的制备方法。

背景技术

L-肌肽(英文名：L-Carnosine，CAS号：305-84-0)由俄国科学家Gulewitsh 与Amiradzibi于1900年首次在牛肉中检测到，在哺乳动物的大脑、肌肉和其他有神经分布的组织中广泛存在，在动物体内其浓度大约为1-20mmol.L^-1，尤其是在鸡胸脯肉中的含量特别高。在生物体内，它由肌肽合成酶利用β-丙氨酸和L-组氨酸合成，化学名为β-丙氨酰-L-组氨酸，其化学结构式如下：

L-肌肽能参与和调节人体的各种生理活动，具有极好的天然抗氧化、清除自由基、与过渡金属螯合、神经保护、促进伤口愈合和抗衰老等作用，以及对高血压、心脏病、老年性白内障、溃疡的愈合等都有治疗效果，所以在医药、保健、卫生等领域具有广泛的应用前景。

目前，L-肌肽的化学合成方法主要是首先通过用邻苯二甲酸酐保护β-丙氨酸中的氨基，反应得到邻苯二甲酰β-丙氨酸，再与L-组氨酸缩合得到中间体邻苯二甲酰-L-肌肽，该中间体用水合肼经过肼解反应脱去保护基，再经脱色、浓缩、结晶、过滤和干燥，得到产品L-肌肽。典型的文献报道如公开号为CN101117334A(合成L-肌肽的新方法)和CN101284862A(L-肌肽的合成方法)的专利，以及非专利文献(L-肌肽的合成研究，陈建辉，吴志刚，建清，氨基酸与生物资源，2008，30，50-52)等等。

上述方法具有原料易得，工艺路线较短，总收率较高等优点，但是，由于在生产过程中使用了水合肼，导致在L-肌肽产品中有一定的肼残留(20ppm左右)。

如业界所周知，肼属于高毒类化学品，对人体健康有较大危害，进入人体的方式可以通过吸入、食入和经皮肤吸收等途径，使人出现头晕、恶心和使中枢神经系统兴奋等中毒症状。此外，肼还被认为是一种可疑致癌物。因此，如何有效地降低乃至完全清除L-肌肽产品中的肼残留，始终是业界长期关注并渴望解决的技术问题。然而，迄今为止，在已公开的中外专利和非专利文献中均没有相应的技术启示来制备无肼肌肽，为此，本申请人经过多次探索，找到了解决问题的方法，在保持主流制备技术的基础上，通过利用其他非肼的脱保护试剂来脱除邻苯二甲酰基，从源头上清除肼了的来源，通过对采用该技术得到的成品L-肌肽产品的检测，证明该方法完全行之有效，彻底解决了目前主流的肼解法制备L-肌肽的产品中肼残留难题，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。

发明内容

本发明要解决的问题是提供一种完全没有肼残留的无肼L-肌肽的制备方法，籍以保障产品品质和体现L-肌肽产品对人体健康的安全性。

本发明提供如下的一种L-肌肽的制备方法：将邻苯二甲酰-L-肌肽与有机胺在溶剂中加热反应脱去保护基反应得到L-肌肽。该方法还可以进一步包括：反应后得到的L-肌肽产物析出后经过滤、有机溶剂洗涤、干燥，得到L-肌肽产品。或者该方法还可以进一步包括：反应后得到的L-肌肽产物经浓缩、结晶、过滤和干燥，得到L-肌肽产品。

本发明的上述制备方法得到的L-肌肽是无肼L-肌肽。

本发明所述的邻苯二甲酰-L-肌肽具有如下结构式：

所述的有机胺推荐为1至4个碳原子的直链或支链有机胺，例如甲胺、乙胺、丙胺、丁胺等一级胺(伯胺)。

所述的有机胺用量为等当量或过量，例如邻苯二甲酰-L-肌肽与有机胺的摩尔比为1∶(1～4)。

所述的脱去保护基的反应时间推荐为1～3小时。

所述的溶剂为水或有机溶剂中的至少一种，所述有机溶剂选自C₁～C₆的醇、C₂～C₆的酮、乙腈、四氢呋喃(THF)或二氧六环等中的至少一种或者它们的混合溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或二氧六环等中的至少一种。

所述的加热反应脱去保护基的反应温度为30℃至回流，所述的回流温度是指的溶剂回流温度。进一步推荐反应温度为30～80℃。