[发明专利]一种缬沙坦的合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种抗高血压药物的制备方法，具体地说是一种缬沙坦的合成方法。

二、背景技术

高血压病已成为危害人类健康的主要杀手，一旦患病将终身用药，因此治疗高血压的药物具有巨大的市场潜力和发展前景。以氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦为代表的抗高血压药物是AngII受体抑制剂，是当前使用最广泛，用量最大的抗高血压药物种类之一。缬沙坦是第二个用于临床的沙坦类药物，疗效肯定，安全性好，耐受性高。在主要的抗高血压药品中，缬沙坦也是销量增长最快的产品，市场前景广阔，极具开发价值。

缬沙坦的化学名称是N-(1-氧戊基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，CSA号：137862-53-4，其结构式如下：

已报道的合成路线有：

1、早期文献报道以水杨酸为原料，通过形成唑杂环结构，经6步反应合成4′-甲基-2-氰基联苯，溴化得到4′-溴甲基-2-氰基联苯，于冰醋酸作用下将4′-溴甲基水解成羟甲基，-60℃低温下氧化成甲酰基，与L-缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合成亚胺，再经氰基硼氢化钠还原成N-[4-(2-氰基苯基)苄基]-L-缬氨酸苄酯，戊酰化得N-[4-(2-氰基苯基)苄基]-N-戊酰基-L缬氨酸苄酯，进而用三正丁基叠氮化锡与联苯上氰基制成四唑，再由催化氢解得到缬沙坦。

该合成路线共有14步，步骤冗长，操作复杂，而且最后二步收率较低(仅能达到25％左右)，污染严重，不适合工业化生产。

2、美国专利US.Patent Application Publication No.2006/0281801中报道合成路线是用4-溴甲基-2′-氰基联苯与缬氨酸甲酯的甲苯磺酸盐发生胺化反应，甲苯和水作为混合溶剂，四丁基溴化铵作用下，在50℃下，反应25h，生成N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯；对N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯用盐酸酸化得到其盐酸盐，再加入NaHCO₃的甲苯溶液，转化为游离碱形式；将处理后的N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)缬氨酸甲酯与正戊酰氯发生酰化反应，甲苯作为溶剂，二异丙基乙胺的作用下，在20℃下，反应30min，生成N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基缬氨酸甲酯；再与三丁基叠氮化锡发生四氮唑反应，生成缬沙坦甲酯；最后脱保护基团制得缬沙坦。

该合成路线步骤短，产物收率较高，较适合于工业生产。但在合成N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基缬氨酸甲酯的过程中，使用了高沸点的甲苯作为溶剂，需要在较高的温度下反应，导致产率降低，提纯过程更加麻烦；在合成缬沙坦甲酯的过程中使用了二异丙基乙胺，会导致副产物的生成；同时采用三丁基叠氮化锡作为叠氮化试剂，产率较低，叠氮化反应产率为70％左右，该方法总收率为47％。

三、发明内容

本发明旨在提供一种缬沙坦的合成方法，本合成方法成本低廉，方法简单易于产业化，产品收率提高到90％以上，并且大大减少有机污染物的排放，降低了污染。

本发明解决技术问题采用如下技术方案：

本发明缬沙坦的合成方法，是首先将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体IIN-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。

本发明缬沙坦的合成方法，包括偶联反应、酰化反应、叠氮化反应以及水解反应各单元过程，其特征在于：

所述偶联反应是以二氯乙烷为溶剂，以Cu盐和Fe盐为催化剂，将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐混合，并在碱的作用下于30-35℃搅拌反应20-24小时，分液萃取并干燥后得到中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐；

其中L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐和4′-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1∶1-1∶1.5；催化剂的添加量为L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐质量的10-40％，催化剂中铜盐为一价铜盐或二价铜盐，铁盐为二价铁盐或三价铁盐；铜盐和铁盐的摩尔比为1.5∶1-1∶1；