[发明专利]一种缬沙坦的合成方法

权利要求书

1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于：首先将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐通过偶联反应生成中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐，然后将中间体I与正戊酰氯进行酰化反应生成中间体IIN-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-N-正戊酰基-L-缬氨酸甲酯，最后将中间体II置于氯化锌和叠氮化钠的体系中发生叠氮化反应生成中间体III缬沙坦甲酯，将中间体III在碱性条件下进行水解即得目标产物。

2.根据权利要求1所述的合成方法，包括偶联反应、酰化反应、叠氮化反应以及水解反应各单元过程，其特征在于：

所述偶联反应是以二氯乙烷为溶剂，以Cu盐和Fe盐为催化剂，将4′-溴甲基-2-氰基联苯与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐混合，并在碱的作用下于30-35℃搅拌反应20-24小时，分液萃取并干燥后得到中间体I N-(2′-氰基联苯-4-亚甲基)-L-缬氨酸甲酯或其盐酸盐；

其中L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐和4′-溴甲基-2-氰基联苯的摩尔比为1∶1-1∶1.5；催化剂的添加量为L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐质量的10-40％，催化剂中铜盐为一价铜盐或二价铜盐，铁盐为二价铁盐或三价铁盐；铜盐和铁盐的摩尔比为1.5∶1-1∶1；

所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱与L-缬氨酸甲酯或L-缬氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为1∶1-3∶1；

所述酰化反应是以二氯乙烷为溶剂，三氯化铝为催化剂，将中间体I与正戊酰氯于0℃混合搅拌反应1.5小时，分液萃取并旋蒸干燥后得到中间体II；其中中间体I与正戊酰氯的摩尔比为1∶1-1∶1.5，三氯化铝的添加量为正戊酰氯质量的1-1.3倍；

所述叠氮化反应是以乙醇为溶剂，将中间体II、氯化锌和叠氮化钠混合，在相转移催化剂三乙胺盐酸盐存在下加热回流反应12-24小时，萃取并浓缩干燥后得到中间体III；叠氮化钠的添加量是中间体II质量的1.1-1.3倍量，叠氮化钠与氯化锌的摩尔比为1∶1-1∶1.3，相转移催化剂三乙胺的添加量为中间体II质量的5-15％；

所述水解反应是以1，4-二氧杂环己烷作为溶剂，将中间体III置于氢氧化钠溶液中于0-5℃搅拌1-3小时；分液后水相用二异丙醚萃取并酸化至pH值2-3，再用乙酸乙酯分液萃取，保留有机相，减压浓缩结晶并干燥后即得目标产物；其中氢氧化钠与中间体III的摩尔比为2∶1～5∶1。

3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、氰化亚铜、氯化铜、溴化铜或硝酸铜；所述铁盐为氯化亚铁、硫化亚铁、氯化铁或四氧化三铁。